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原文
Frontiers in Psychiatry· Matthew M. Kinney·· 2 小时前精选AI 评分62

Frontiers in Psychiatry 发表氯胺酮精神病学应用系统综述

Ketamine in psychiatry: a systematic review of clinical applications, safety considerations, and emerging challenges

AI 导读

Frontiers in Psychiatry 发表一篇系统综述，检索 PubMed、SCOPUS、PsycINFO 等数据库，纳入106篇文献，梳理氯胺酮的历史、作用机制、临床用途与挑战。

推荐理由

这篇系统综述整合了106篇文献，梳理氯胺酮从麻醉到难治性抑郁的临床证据与安全争议。

正文 · AI 翻译

译文尚不完整，完整内容请切换到原文。

摘要

氯胺酮已从单纯的麻醉剂发展为一种因独特药理特性而日益受到临床和研究关注的药物。其解离特性和快速起效的抗抑郁作用，使其成为众多医学和精神科应用领域的研究热点。本系统综述考察了氯胺酮的历史、作用机制、临床用途及重大挑战。对PubMed、SCOPUS、PsycINFO及其他来源进行系统检索，获得了探讨氯胺酮历史、药理学、临床应用、娱乐性使用、安全性考量及社会后果的同行评审文献。总体而言，共确定106篇文章纳入本研究。在受体层面，氯胺酮是NMDA受体拮抗剂，可引发一系列下游效应，包括谷氨酸传递增强、AMPA受体激活、BDNF表达增加、突触发生以及mTOR通路信号传导。在网络层面，它改变包括默认模式网络在内的大规模脑回路活动，影响认知、情绪和感知。临床上，氯胺酮用于麻醉、难治性抑郁症和疼痛，并有用于PTSD、焦虑障碍和双相障碍的超说明书用药。本综述还探讨了与氯胺酮娱乐性使用相关的当前挑战、相关风险、社会文化因素，以及关键的临床和伦理考量，包括安全性、监测以及口服和舌下制剂的远程医疗处方。它整合了此前分散于麻醉学、神经科学、药理学、精神病学和公共卫生领域的研究，汇总了临床和伦理指导，识别了当前知识中的关键空白，并提出了未来研究方向。

1 引言

氯胺酮在医疗和娱乐环境中扮演了多面且不断变化的角色。氯胺酮最初作为麻醉剂开发，其独特的药理特性——最显著的是解离效应和快速起效的抗抑郁潜力——使其成为科学和临床日益关注的对象。数十年来，其用途已从手术麻醉、战场使用扩展到治疗抑郁症、慢性疼痛及其他精神障碍。与此同时，氯胺酮也成为一种流行的滥用物质，尤其是在夜店和派对场所，因其致幻和欣快效应而受到青睐。

这篇系统性文献综述考察了氯胺酮的历史发展、药理作用机制和临床应用，包括其在精神疾病中已获批和超说明书使用的用途。它还探讨了氯胺酮的娱乐性使用和滥用、相关风险、社会文化因素，以及安全、监测和远程医疗处方等关键临床和伦理考量。此外，该综述还强调了临床实践中的主要挑战，包括将氯胺酮的快速抗抑郁作用转化为持久的长期获益、在疗效与安全性和滥用倾向之间取得平衡，以及应对监管和可及性相关障碍。鉴于氯胺酮处于麻醉学、精神病学、神经科学、药理学、公共卫生、伦理学和政策的交叉领域，且其证据基础正在迅速演变，本综述对以往碎片化的多学科研究进行了有价值的综合。它评估了氯胺酮在一系列适应证中的疗效和安全性，为循证临床决策提供信息，并权衡治疗获益与社会、伦理和公共卫生风险。通过阐明临床医生的专业标准和伦理考量，并提供与政策制定者相关的见解，本综述为临床医生、研究人员、患者和社会提供了一份权威的循证资源；它还指出了当前知识中的重大空白，并提出了未来的研究方向。

2 方法

为了全面捕捉氯胺酮广泛的临床、机制和社会文化作用，我们按照系统评价和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）指南，采用透明且可重复的综述框架，进行了结构化文献检索（）。我们设计本文的目的是整合关于氯胺酮药理学、临床应用、娱乐性使用和政策影响的历史和当代证据。具体而言，我们检索了以下数据库：PubMed、SCOPUS、Embase、PsycINFO、ProQuest 和 Google Scholar，以查找 2000 年 1 月至 2026 年 6 月期间发表的氯胺酮研究。2000 年之前发表的基础性研究，包括 Collingridge（1987）（）、Domino（1980）（）、Anis（1983）（）等，也被纳入，以呈现氯胺酮历史发展的背景。检索涉及与氯胺酮药理学、临床适应证和社会文化方面相关的关键词，包括“ketamine”“esketamine”“arketamine”、难治性抑郁症、“NMDA antagonist”“anesthesia”“depression”、氯胺酮的超说明书使用、“post-traumatic stress disorder”“anxiety”“bipolar disorder”“pain”“epilepsy”“recreational use”“club drug”“psychedelic therapy”“telehealth”“policy”和“regulation”。检索查询使用了截词符号和布尔运算符，以努力确保全面覆盖和检索相关文献。

虽然采用了遵循 PRISMA 指南的结构化检索策略，但本系统综述可能未捕捉到每一项相关研究。纳入的研究在设计、人群和背景方面各不相同，这可能限制了在所有领域得出统一结论的能力。

2.1 文献纳入标准

如果出版物是涉及人类受试者的同行评审研究，包括临床试验、观察性研究、综述、系统综述或荟萃分析，则符合纳入条件。如果临床前研究提供了与氯胺酮相关的生物学或转化精神病学机制的见解，也考虑纳入。仅考虑英文出版物。此外，病例报告被排除，除非具有临床或历史意义。此外，会议摘要和非英文文章也被排除。

2.2 文献筛选与提取

由两名评审员对检索到的文献标题和摘要进行相关性筛选。被发现不相关的文章被排除。随后对剩余文章进行全文阅读。任何分歧均通过讨论解决。如果文章与至少一个预定义领域相关，则被纳入：历史背景、作用机制、标签内和标签外临床应用、娱乐性使用、伦理考量或政策/监管视角。

2.3 方法学质量与偏倚风险评估

使用研究特定的乔安娜布里格斯研究所（JBI）批判性评估工具评估偏倚风险和方法学质量。鉴于纳入的设计范围多样——涵盖临床试验、观察性研究、病例报告、机制研究和二次综述——我们使用这些清单来指出具体的方法学局限性，而不是计算单一的汇总评分。关键的评估领域包括抽样、随机化和盲法、结局测量的可靠性、随访保留以及潜在偏倚。我们并未根据质量评分排除研究，而是通过这些评估来指导我们在整体分析中对个别发现的权重。

3 结果

从2000年1月至2026年6月的数据库检索中，共识别出11,745条记录。在筛选之前，识别并移除了3,722条重复记录。随后，对8,023条记录进行了筛选，其中7,513条不相关记录被排除。剩余的510条记录被检索并进行全文审查。总体而言，106条记录被确定纳入本研究，404条记录因不符合预定义的发表资格标准而被排除。研究选择过程总结在PRISMA流程图中（图 1）。

图 1

3.1 纳入研究的特征

系统检索产生了106项符合完整纳入标准的研究以供综合。这一最终样本涵盖精神病学、神经病学、机制和公共卫生调查，包括随机对照试验、观察性研究、病例报告、临床前研究和二次文献（系统综述和荟萃分析）。

在临床研究中，主要评估集中于氯胺酮和艾司氯胺酮用于治疗难治性抑郁症、伴有急性自杀意念或行为的重度抑郁症、创伤后应激障碍、双相抑郁和焦虑障碍。虽然随机试验主要关注疗效、安全性和应答持久性，但观察性数据提供了对真实世界有效性、长期维持和治疗实施的见解。

除临床试验外，所纳入的文献还涵盖了氯胺酮的核心神经生物学机制——具体包括NMDA受体调节、谷氨酸能信号传导、突触可塑性、神经营养通路以及功能网络改变——同时还包括对娱乐性使用模式、不良事件、监管政策和风险缓解的研究。鉴于研究设计、人群和结局在临床和方法学上存在高度异质性，我们以叙述性方式对研究结果进行了综合。

3.2 方法学质量与偏倚风险

纳入研究的方法学质量参差不齐。随机对照试验通常偏倚风险最低，得益于结构化的对照设计、明确的随机化和标准化的结局测量。然而，常见的局限性包括样本量小、随访时间短，以及氯胺酮明显的精神活性效应导致的功能性揭盲。观察性研究更容易受到选择偏倚、未测量混杂因素以及不同临床环境中给药或治疗方案不一致的影响。虽然病例报告和小型非对照研究为氯胺酮的新兴应用提供了早期见解，但其缺乏对照组本身限制了其可推广性。二次综述通常显示偏倚风险较低，而机制性研究则因样本量小、探索性设计和测量工具多样而具有较高或多变的偏倚风险。

4 氯胺酮的历史

氯胺酮是一种附表III类管制物质，其历史已超过五十年。20世纪50年代，Parke-Davis的研究人员开发了苯环己哌啶（PCP）作为麻醉剂；然而，其持久的精神模拟效应（持续性谵妄、过度兴奋）限制了临床应用。1962年，Calvin Stevens合成了氯胺酮，这是一种精神模拟效应较少的PCP衍生物。早期人体研究证明其具有强效麻醉和镇痛特性，同时保留呼吸功能并快速恢复，因此被归类为“分离性麻醉剂”（，–）。1963年首次在比利时用作兽医麻醉剂，随后于1969年作为盐酸氯胺酮（Ketalar）引入人体使用。1970年，外消旋氯胺酮（Ketalar）获FDA批准用于麻醉（）。其保留心血管和呼吸功能的能力以及短半衰期，使氯胺酮在野外麻醉中特别有价值，包括在越南战争期间用于受伤士兵（）。与此同时，其精神活性效应导致在越南和美国被娱乐性滥用（，），最终于1999年被列为附表III类管制物质（）。

从20世纪60年代到80年代，氯胺酮的使用从手术室扩展到急诊、创伤和操作环境。与此同时，神经科学的进展确立了谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在突触可塑性、记忆和认知中的作用（，，）。随后，氯胺酮被确认为非竞争性NMDA受体拮抗剂，这为痛觉过敏、精神分裂症和认知功能的机制提供了重要见解（，，）。自20世纪90年代以来，亚麻醉剂量下快速应激障碍效应的证据促使人们广泛研究氯胺酮用于重性抑郁障碍、难治性抑郁（–）、焦虑障碍（–）、创伤后应激障碍（，，）和双相障碍（–）。尽管氯胺酮也已被研究用于众多非精神科疾病，但这些应用超出了本综述的范围。

5 作用机制（抑郁）

5.1 受体水平

氯胺酮是一种手性分子；它有两种对映体，（R）-氯胺酮和（S）-氯胺酮。与（R）-氯胺酮相比，（S）-氯胺酮对NMDAR的亲和力约高四倍。研究表明，（R）-氯胺酮的半衰期比（S）-氯胺酮更长，这可能是其产生更优且更持久抗抑郁效果的原因。（S）-氯胺酮在临床环境中比（R）-氯胺酮使用更频繁，主要是由于其对NMDAR的效力更高，且半衰期更短、药代动力学更可预测（–）。目前认为，氯胺酮具有多种作用机制，这些机制可能以互补方式发挥作用。

5.1.1 谷氨酸能NMDA受体

氯胺酮研究最多的作用机制是抑制大脑中的NMDA受体（NMDARs）。NMDARs是谷氨酸能离子通道受体，形成异源四聚体蛋白复合物（）。NMDA受体激活需要L-谷氨酸结合、甘氨酸或D-丝氨酸作为共激动剂结合，以及膜去极化以解除通道孔中的镁阻滞。当NMDA受体通道打开时，钙离子和钠离子进入神经元，钾离子流出，从而产生去极化兴奋信号。所产生的去极化兴奋信号负责长时程增强（LTP）背后的信号级联。这个开放通道随后可被非竞争性拮抗剂如氯胺酮阻断，氯胺酮进入孔道并抑制离子流动（）。氯胺酮给药对记忆的影响在临床和伦理考量部分讨论。

去抑制假说（）提出，氯胺酮优先阻断内侧前额叶皮层中GABA能中间神经元上的NMDARs，减少对锥体神经元的抑制性控制（）。这种去抑制导致锥体神经元释放的谷氨酸增加，进而刺激下游神经元，增强突触可塑性并产生快速抗抑郁效果（，）。

5.1.2 谷氨酸能AMPA受体

这种谷氨酸传递增强的另一个关键下游效应是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPARs）的急性激活——AMPARs是离子型谷氨酸能受体，负责快速兴奋性突触传递和突触可塑性（,,）。先前的研究表明，将AMPAR激动剂与氯胺酮共同给药可增强其抗抑郁效果，而用拮抗剂2,3-二氧代-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉（NBQX）阻断AMPARs则可阻止氯胺酮在小鼠模型中缓解抑郁症状的能力，这在多项行为学实验中均得到观察（）。值得注意的是，在注射给药氯胺酮后三小时内，海马体和内侧前额叶皮层中的GluA1和GluA2 AMPAR亚基上调，提示存在增强突触强化的机制（）。与此一致，小鼠in vivo电生理研究显示，氯胺酮增加了内侧前额叶皮层以及海马CA1和CA3亚区中AMPAR介导的突触传递（）。总体而言，这些发现强调AMPAR激活是氯胺酮快速且持久抗抑郁效应的关键组成部分。

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种在脑内合成的生长因子，在神经发生、神经保护、脑发育和突触可塑性中发挥重要作用（）。小鼠研究（）表明，给予氯胺酮后30分钟内BDNF蛋白水平显著增加。这一过程发生在谷氨酸结合并激活AMPARs时，引起突触后去极化和钙内流，从而触发含BDNF囊泡的融合以及活动依赖性的BDNF快速释放到突触间隙。此外，通过阻断突触后锥体神经元上的自发性NMDAR活动，氯胺酮抑制真核延伸因子2激酶（eEF2K），导致真核延伸因子2（eEF2）去磷酸化，解除翻译抑制，使新的BDNF能够快速合成。BDNF对氯胺酮的抗抑郁效应至关重要，因为在Bdnf基因敲除的小鼠中，氯胺酮无法产生这些效应。同样，携带BDNF基因Val66Met单核苷酸多态性（SNP）的人类患者，其BDNF加工和分泌受损，对氯胺酮的抗抑郁作用无反应（,）。这些结果表明，BDNF合成的增加是氯胺酮抗抑郁效应所必需的。

BDNF 合成增加会同时刺激磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MEK-MAPK）通路，这两条通路均促进雷帕霉素机制靶蛋白复合物 1（mTORC1）的激活（，）。在 PI3K 通路中，PI3K 的激活导致蛋白激酶 B（PKB/Akt）的磷酸化和激活。激活的 PKB 随后抑制结节性硬化复合物 2（TSC2），而 TSC2 是 mTORC1 的负调控因子。对 TSC2 的这种抑制使 mTORC1 得以激活（）。在 MEK-MAPK 通路中，MEK 的激活导致 MAPK/ERK（细胞外信号调节激酶）的激活。ERK 随后可磷酸化 mTORC1 复合物中的 Raptor（mTOR 调控相关蛋白）支架蛋白，从而导致 mTORC1 激活。mTOR 最终通过磷酸化 p70S6 激酶和抑制 4E 结合蛋白（4EBPs）来控制神经发生、蛋白质合成和树突棘生长。过度或不受控制的神经发生可导致肿瘤形成，而反复使用氯胺酮对神经增殖和癌症风险的长期影响仍不确定。多项研究表明，氯胺酮可在 30 分钟内迅速激活啮齿动物前额叶皮层和海马中的关键 mTOR 通路（，）。该机制被认为可诱导突触可塑性产生持久变化，并促成氯胺酮整体的持久抗抑郁效应。

5.1.3 直接抑制假说

氯胺酮抗抑郁作用的另一种被提出的机制是直接抑制假说（，）。该假说认为，氯胺酮直接抑制突触外含 GluN2B 的 NMDARs，这些受体位于邻近胶质细胞的树突上（）。这些受体被低水平的细胞外谷氨酸持续激活。在正常情况下，这种持续激活通过 mTOR 通路抑制蛋白质合成，以维持突触稳态。通过阻断突触外 GluN2B-NMDARs，氯胺酮解除了这种抑制，使依赖 mTOR 的蛋白质合成和突触可塑性得以增加，从而促成其快速抗抑郁效应（，）。支持该假说的证据来自研究：在缺乏含 GluN2B 的 NMDARs 的小鼠中，氯胺酮未能减少抑郁行为。此外，选择性 GluN2B 拮抗剂，如 traxoprodil，在小鼠模型中表现出与氯胺酮相似的抗抑郁样效应，尽管起效较慢（，，）。

氯胺酮还会引起中脑边缘通路中多巴胺能信号的变化（）。然而，这些效应在氯胺酮的强化和成瘾潜力中的作用尚未完全明了。氯胺酮依赖似乎主要由心理因素驱动，其解离性和拟精神病性效应促成了其被滥用的可能性（）。

5.2 神经环路和默认模式网络效应

大量氯胺酮研究表明，这种药物的效应不仅作用于受体层面，还作用于大规模脑网络层面，尤其是默认模式网络（DMN）内（–）。DMN主要由内侧前额叶皮层、楔前叶、前扣带回皮层、后扣带回皮层和角回组成，已知在重度抑郁症（MDD）中呈超连接状态。DMN中的这种超连接有助于解释MDD患者中出现的消极自我关注和反刍（, ）。因此，氯胺酮对DMN连接性的影响有助于解释其如何产生抗抑郁效应。

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）研究提示，氯胺酮对DMN的影响是时间性的，并且发生在多个阶段。在接受S-氯胺酮的健康人类受试者中，膝前前扣带回皮层（pgACC）——DMN中情绪调节的重要节点——与内侧和背内侧前额叶皮层的连接性立即增加，即使局部谷氨酸水平仍保持较低。随后在二十四小时后测量连接性，显示出非常不同的模式。具体而言，pgACC与背外侧前额叶皮层及顶下小叶之间的连接性下降，而谷氨酸水平上升，反映出稳态网络再平衡（）。简言之，数据表明，尽管pgACC连接性的早期增加甚至在谷氨酸水平最初较低时也会发生，但随着时间推移，谷氨酸水平升高，提示这些早期网络变化可能驱动后续的神经化学适应（）。

在TRD患者中，氯胺酮对DMN连接性的影响似乎能显著缓解抑郁症状，而DMN连接性的强度可能有助于预测哪些患者最可能应答。利用fMRI，Wade等（）证明，基线时前部DMN与后部岛叶之间连接性更强的患者，在接受四次氯胺酮输注系列治疗后预测症状改善更大。此外，Zhang等（）报告，基线时DMN与海马之间连接性更强的患者更可能实现抑郁症状缓解。该研究进一步报告，氯胺酮治疗后较低的DMN-海马连接性与抑郁症状减轻相对应，表明治疗促进了更灵活、更具适应性的网络模式。这两项研究都支持这样一种观点：更强或更僵化的基线网络模式允许更大的治疗性重组。

除了单纯改变连接的平均强度外，研究表明氯胺酮还会改变脑网络变得更灵活的方式，使其能够随时间推移更动态地转移和相互作用。在给患者施用氯胺酮后，共激活分析显示，这些患者处于视觉网络状态的时间更少，处于中央执行网络状态的时间更多。这些患者还表现出从突显网络向中央执行网络更多次的转换（）。从根本上说，这些发现表明，氯胺酮帮助患者的大脑从僵化、内向关注的网络转向更灵活、以目标为导向的状态。

总体而言，这些研究表明，DMN可能不仅是氯胺酮的关键靶点，还是一种潜在生物标志物，有助于预测哪些患者最可能从这种治疗中获益，同时还能促进灵活且目标导向的脑网络。这些发现支持一种协调级联模型，其中NMDA受体阻断产生早期谷氨酸激增，AMPA受体激活触发BDNF和mTOR依赖的突触发生。这些细胞效应显著重塑了DMN及相关网络。网络稳定化使得更具适应性和灵活性的连接成为可能，而这些连接与临床改善相关。总体而言，氯胺酮重塑并动态恢复病理网络模式的灵活性，为其快速而强大的抗抑郁效应提供了机制基础。

6 氯胺酮的临床用途

6.1 氯胺酮的标签内或处方用途——麻醉、急性疼痛管理、难治性抑郁症

如上所述，外消旋氯胺酮（Ketalar）于1970年获FDA批准，最初开发用于诊断和外科手术中作为唯一麻醉剂，或与一氧化二氮等其他麻醉剂联合使用。从20世纪70年代初开始，兽医和麻醉科医生都在手术室中使用氯胺酮来镇静患者。与其他类型的麻醉剂相比，氯胺酮具有“分离特性”，这就是为什么它有时被称为“分离麻醉”（），使患者进入恍惚状态，将其与现实分离，同时阻断其疼痛。具体而言，氯胺酮的麻醉特性通过阻断大脑中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体发挥作用，阻止患者感知疼痛，并诱导分离状态。与此同时，氯胺酮提供镇静和疼痛缓解，但不会像其他一些麻醉剂那样产生显著的呼吸抑制（，）。氯胺酮被描述为一种“独特药物”，因为它同时产生三种效应：其镇痛或缓解疼痛效应、镇静效应，以及其遗忘效应或短期记忆丧失（）。简而言之，鉴于这些因素，氯胺酮在急诊室环境以及现场（战场上、战争时期，即越南）被证明特别有用（，）。

除麻醉应用外，FDA还批准氯胺酮用于急性疼痛管理。这种药物在急诊室、手术室和术后特别有用，在这些情况下，氯胺酮以较低剂量给予患者，以减轻疼痛而不完全镇静患者（，，，–）。

此外，2019年，FDA批准了药物艾司氯胺酮（氯胺酮的一种更强效版本）用于治疗难治性抑郁症（TRD）。尽管该药物此前已超说明书使用多年用于治疗抑郁症，但直到几年前才获得FDA的批准。关于艾司氯胺酮的开创性研究（，–）表明，服用传统抗抑郁药的患者数周至数月都未见效果，而他们对艾司氯胺酮的研究则显示出快速起效的结果，有时在数小时内即可见效（，，，–）。与靶向多巴胺、去甲肾上腺素或血清素系统的传统抗抑郁药不同，艾司氯胺酮拮抗NMDA受体，增加突触可塑性，从而迅速改善情绪水平并增强认知能力（，）。此外，已有研究表明，氯胺酮联合强化心理治疗在治疗TRD方面显示出令人鼓舞的结果（）。

艾司氯胺酮以“Spravato”为商品名销售，是一种鼻喷雾剂，与口服抗抑郁药联合使用，用于治疗单用传统抗抑郁药无效的患者。由于存在解离、镇静以及潜在误用/滥用等风险，Spravato须在严格的临床条件下给药。患者自行使用该鼻喷雾剂，但须在临床环境中在医务人员的监督下进行。患者全程受到监测，由临床医生决定何时可以安全离开诊所/办公室（–，）。

2020年，FDA批准艾司氯胺酮与口服抗抑郁药联合给药，用于治疗伴有急性自杀意念或行为的重度抑郁症（MDD）成人患者的抑郁症状。研究（，，）表明，在综合护理背景下给予艾司氯胺酮，可在24小时内迅速降低高危患者的整体抑郁症状严重程度，尤其是那些有自杀未遂史或自伤行为史的高危患者（）。然而，艾司氯胺酮尚未被证明能独立预防自杀或直接减少自杀意念，其使用也不排除在有指征时需要进行临床住院治疗。需要在更大规模的纵向队列中进一步研究，以确认这些初步结果并确立其长期临床作用。在机制上，艾司氯胺酮的作用是促进神经连接、突触修复和生长，并帮助恢复此前被严重抑郁症所损害的大脑功能和情绪稳定（）。

6.2 氯胺酮在精神病学中的超说明书用途——PTSD、焦虑障碍和双相障碍

除FDA批准的氯胺酮及其衍生物用途外，近年来研究人员发现该药物可用于治疗多种心理健康状况。

氯胺酮的一种此类超说明书精神科用途是治疗创伤后应激障碍（PTSD）。具体而言，研究（、、、–）表明，静脉注射（IV）消旋氯胺酮通过阻断大脑中的疼痛受体并镇静HPA轴，可显著减轻PTSD症状。此外，该药物还能在大脑中形成健康的新突触。其他研究（、）表明，静脉注射消旋氯胺酮可增强大脑的神经可塑性，使个体能够以更具建设性的方式处理其创伤后情境。这些研究还显示，氯胺酮是一种针对PTSD的预防性治疗形式，因为它会干扰恐惧记忆的形成。例如，最近一项在小鼠中进行的研究（）显示，在创伤事件后立即将氯胺酮局部输注到伏隔核，会损害恐惧记忆的储存。这一效应与氯胺酮对NMDA受体的作用有关，NMDA受体在强化谷氨酸能神经元之间的突触中发挥关键作用——这是记忆储存中的一个必要过程（）。通过增强神经可塑性，氯胺酮可能帮助个体消除基于恐惧的记忆，并以更安全的联想取而代之。研究表明，早期使用消旋氯胺酮进行干预也可能防止创伤性记忆变为长期记忆（、）。

氯胺酮的第二种超说明书精神科用途是治疗社交焦虑障碍（SAD）和广泛性焦虑障碍（GAD）。与传统抗焦虑药物相关的主要问题之一是，它们往往会导致成瘾/依赖或使患者镇静，使其难以进行日常活动。然而，就氯胺酮而言，近期使用不同给药方案和给药途径的研究表明，它能非常迅速地减轻焦虑症状，且不会导致对药物的成瘾/依赖（–、、）。根据这些研究（、），仅一剂静脉注射氯胺酮就可以完全缓解焦虑症状数天，甚至长达数周。尽管这些早期研究得出的数据在缓解社交焦虑障碍和广泛性焦虑障碍方面似乎很有前景，但仍需要在更长时间内以更大样本进行未来研究。

氯胺酮的第三种标签外精神科用途是治疗双相情感障碍（，–）。尽管针对重性抑郁障碍已开展了大量研究并取得了有希望的结果，但针对氯胺酮与双相情感障碍的研究相对较少。鉴于双相情感障碍是一种复杂的精神疾病，研究人员发现并不存在“简单的解决办法”（，，）。研究人员在其研究中（，，）发现，弱到中等的证据表明艾司氯胺酮是治疗双相情感障碍的一种有前景的疗法（）。其他研究（，，）已证明，静脉注射氯胺酮可减少自杀倾向、快感缺失（缺乏愉悦感/情感平淡），并具有缓解焦虑的作用。此外，这些研究还假设其具有稳定情绪的特性。初步研究结果（，）表明，氯胺酮与其他常规口服双相情感障碍药物联合使用，并配合心理治疗，可减轻双相情感障碍的症状。然而，仍需要开展更多研究，重点关注更长期的结局、采用随机对照研究设计进行重复急性期和维持期输注，以及使用艾司氯胺酮、阿氯胺酮（舌下、鼻喷、静脉注射、皮下注射）替代制剂的研究（，）。氯胺酮目前的精神科应用总结于表 1。此外，FDA批准及标签外精神科用途的氯胺酮总结于表 2。

表 1

精神科适应症证据等级氯胺酮制剂/给药途径监管状态关键临床发现主要局限性指南/临床立场
难治性抑郁（TRD）高静脉注射外消旋氯胺酮；鼻内艾司氯胺酮艾司氯胺酮获FDA批准；静脉注射为标签外使用数小时至数天内快速产生抗抑郁作用；维持治疗可能延长获益需要重复给药；长期安全性仍在研究中推荐在监测下用于合适的患者
伴急性自杀意念的重性抑郁障碍高鼻内艾司氯胺酮；静脉注射氯胺酮艾司氯胺酮获FDA批准用于特定适应症；静脉注射为标签外使用与标准治疗联合使用时，自杀意念快速减轻获益可能随时间减弱；通常需要持续治疗与全面的精神科管理联合使用
双相抑郁中等静脉注射氯胺酮标签外使用部分研究报告了快速抗抑郁作用长期疗效和安全性数据有限可考虑用于经过仔细筛选的患者
创伤后应激障碍（PTSD）中等静脉注射氯胺酮标签外使用早期试验显示PTSD症状改善最佳给药策略仍不确定有前景但尚处于研究阶段
焦虑障碍低–中等静脉注射氯胺酮标签外使用焦虑症状短期减轻高质量随机试验有限非常规临床实践
其他精神疾病新兴多种标签外使用早期报告提示对部分神经精神疾病可能有益证据不足以支持常规使用需要进一步研究

氯胺酮目前精神科应用总结。

表 2

适应症制剂监管状态证据临床考虑
TRD鼻内艾司氯胺酮FDA批准强需要REMS
TRD静脉注射外消旋氯胺酮标签外使用强专科诊所
急性自杀意念鼻内艾司氯胺酮FDA批准（特定适应症）强标准治疗的辅助
PTSD静脉注射氯胺酮标签外使用中等新兴证据
双相抑郁静脉注射氯胺酮超说明书用药中等长期数据有限
焦虑障碍静脉注射氯胺酮超说明书用药有限–中等需要进一步试验

氯胺酮经FDA批准及超说明书的精神科用途。

氯胺酮的7种娱乐性使用与滥用

氯胺酮，在街头有各种叫法，如Special K、Ket、Purple、Green K、Cat killer、Kit Kat、Super C、Jet或Super Acid，一直且正在被年轻人用作派对毒品。它常被人在夜店、酒吧、音乐会、锐舞派对或其他活动中使用。正如Halkitis等人（）所指出的，氯胺酮是俱乐部中常用的流行毒品之一（此外还有摇头丸、粉末可卡因、GHB和甲基苯丙胺等毒品），作为其“多药体验”的一部分。此外，研究表明，它也是高中和大学生中流行的毒品（，）。像氯胺酮这样的派对毒品通常含有精神活性物质，会扭曲人对现实的感知。氯胺酮的娱乐性使用者被这种毒品吸引，是因为它给他们带来一种“漂浮”或抽离的感觉（，）。许多使用者谈到在氯胺酮影响下处于“梦境般的状态”。鉴于氯胺酮具有镇静、导致短期记忆丧失和使人无法动弹的能力，遗憾的是，它已被用于无数非自愿的性接触中——这就是为什么它被称为“约会强奸药”（）。

氯胺酮可以通过以下方式给药：粉末形式可鼻吸；可注射；可吸食，甚至可混入饮料中（）。一旦进入体内，氯胺酮会非常迅速地起效，导致睡眠、抑制记忆，并带来漂浮感或快感。如果该毒品被鼻吸或注射，使用者会在几分钟内开始感受到效果（）。

就使用情况而言，根据研究（，，，93），氯胺酮在年轻人群中的使用正在增加。正如Palamar等人（，93）所记录的那样，2017年至2022年间，该人群中的氯胺酮使用量增加了350%以上。从2021年到2022年，氯胺酮的娱乐性使用比前一年增加了40%（）。同样在这段时期，美国境内该毒品的缉获量也从57.8 kg增加到703.3 kg（93）。统计数据显示，全球氯胺酮缉获量在2022年达到33.9吨的峰值，尤其是在东亚和东南亚（不过此时，中东、北美、西欧和中欧，以及南非和加勒比地区也有大量缉获（94）。

对2018年全球毒品调查的分析发现，5.93%的受访者报告一生中至少使用过一次氯胺酮（95）。虽然其使用和滥用在整个东亚和东南亚更为普遍（占人口的8.2%）（，94，96，97），但在美国，统计数据显示，超过300万，即约1%的美国人报告至少娱乐性使用过一次氯胺酮（98）。大多数使用者年龄在12至25岁之间，典型使用者是25岁左右的男性（99）。

根据密歇根大学开展的“监测未来”研究，美国约有1.1%的高三学生报告在过去一年中使用过氯胺酮（）。其中一些学生报告是出于“娱乐”目的尝试这种药物，但其他人报告使用它是为了应对抑郁（，）。

8 临床考量与指南

8.1 临床与伦理考量

尽管氯胺酮对人体生理具有显著的积极作用，最突出的是其快速起效的抗抑郁能力，但急性和长期使用也可能给患者带来一些严重的不良反应。

首先来看这种药物急性给药的影响，在心血管层面，氯胺酮可导致心动过速和高血压，这可能损害心血管系统较弱的患者，尤其是心力衰竭患者（100–102）。因此，对于未控制的高血压及其他未控制的心血管疾病患者、怀孕或哺乳期女性、未得到管理的精神分裂症或精神病患者，或存在活跃物质滥用者，氯胺酮给药是禁忌的（103）。氯胺酮急性给药的另一个副作用，在心理和知觉层面，是解离感或与身体脱离的感觉、生动的梦境、幻觉、意识混乱、焦虑和激越——这些状况被一些患者视为令人不安（104，105）。

氯胺酮急性给药的第三个负面影响集中在各种神经和身体问题上。给予这种药物可导致视力模糊、运动协调丧失或共济失调、眼球快速运动及头晕等状况（106，107）。

转向氯胺酮给药的慢性不良反应，其中一种影响是神经和认知损害。具体而言，长期使用与记忆、注意力和执行功能缺陷以及大脑结构改变有关。具体来说，研究表明长期使用导致额叶、顶叶和枕叶的灰质体积减少。此外，其使用还与白质完整性降低有关，这可能破坏额叶与颞顶叶脑区之间的连接（108–110）。

长期氯胺酮给药还被证明可诱发类精神病症状、持续性偏执、情绪不稳定、长期解离状态和妄想（108，111）。

在全身层面，长期使用氯胺酮还与膀胱容量缩小、尿中带血和严重盆腔疼痛等医学问题有关。其使用还可导致膀胱的严重炎症和溃疡（氯胺酮诱发的膀胱炎），造成不可逆的尿路损伤、疼痛和尿失禁，并可能导致肾衰竭（112）。此外，长期使用氯胺酮可引起胃肠道问题，如恶心、呕吐和严重、反复发作的腹痛或K绞痛，以及肝和胆囊功能异常（112，113）。

此外，长期使用可导致耐受性和心理依赖，在停药或未使用期间会出现强烈的药物渴求、抑郁和焦虑。具体而言，研究表明，长期给予氯胺酮会通过破坏皮层下奖赏区域（如伏隔核）中的谷氨酸能和多巴胺能神经传递，导致依赖和成瘾（108，114–116）。

8.2 指南

鉴于氯胺酮可能对患者健康造成严重不良影响，已制定临床和伦理指南来规范其使用。由于对解离、心血管效应、镇静和滥用潜力的严重担忧，FDA 针对鼻用艾司氯胺酮（Spravato）的风险评估与缓解策略（REMS）得以实施。REMS 计划要求艾司氯胺酮在特别认证的医疗诊所中，由医疗保健提供者直接监督下给药，并在给药后由医疗保健提供者监测两小时。REMS 严格禁止在家中给药艾司氯胺酮。艾司氯胺酮的起始剂量为鼻内 56 mg 或 84 mg。监测患者的血压和呼吸变化，以及神经精神功能的任何差异。提供者还被要求报告不良事件，这支持 REMS 计划下的持续安全监测（117）。虽然 REMS 计划有利于患者安全，但也产生了一些伦理和临床挑战。该计划提出的一个挑战是，由于给药和监测时间较长，医疗团队的工作量增加。此外，来自农村和医疗资源匮乏地区的患者面临获得该治疗的限制。REMS 计划的限制加剧了医疗资源匮乏地区需要该治疗的人们的精神保健差异，他们可能不得不寻找其他可能效果较差的治疗。最后，REMS 计划仅适用于艾司氯胺酮，而不适用于外消旋氯胺酮或阿氯胺酮。这通过在监管监督和监测指南中引入不一致，给临床医生和患者带来了挑战。精神病学中氯胺酮给药的安全考虑总结在表 3中。

表 3

安全领域临床考虑风险缓解
急性不良反应解离、镇静、恶心、短暂血压/心率升高给药期间监测
精神不良反应拟精神病症状、焦虑谨慎选择患者
重复/长期治疗长期安全性有限；认知担忧定期重新评估
误用/依赖耐受性、转移、氯胺酮使用障碍筛查和受控配药
泌尿/全身毒性长期误用与膀胱炎相关避免长期误用；教育患者
远程医疗监督减少、转移风险标准化方案和监督
临床实施患者选择、监测、知情同意遵循循证指南
伦理/监管超说明书使用、商业化、REMS遵守法规和专业指导

精神病学中氯胺酮给药的安全考虑。

9 远程医疗氯胺酮热潮与口服/舌下处方

在COVID-19大流行期间，相关法规有所放宽，暂时允许医疗专业人员在无需当面检查的情况下开具管制药物。这一时期远程医疗诊所的迅速扩张，导致临床医生为家庭给药而超说明书开具口服或舌下外消旋氯胺酮的现象急剧增加，通常以含片形式（118）。虽然这种情况为氯胺酮治疗提供了更广泛的途径，尤其是对医疗资源匮乏地区的患者而言，但也引发了围绕安全性和监测的担忧，因为这些家庭给药发生在REMS框架之外。目前，口服氯胺酮给药的标准方案并不存在，这导致临床医生在剂量、频率和监测方面存在差异。重要的是，目前仍缺乏足够证据表明口服氯胺酮对治疗抑郁症有效，且研究口服氯胺酮的高质量临床试验也寥寥无几。Pacilio等人（119）在美国进行的一项全国性调查中报告，43.5%的门诊氯胺酮诊所提供家庭口服/舌下氯胺酮。这项研究表明，迫切需要标准化剂量、仔细监测和明确的监管监督，以确保所有形式的氯胺酮（而不仅仅是艾司氯胺酮）的患者安全。

10 讨论

10.1 关键临床挑战

尽管本综述强调了氯胺酮使用的益处，然而，氯胺酮给药、研究、患者结局和安全性方面仍面临许多挑战。

鉴于氯胺酮给药与独特的急性和慢性效应相关，该药物需要治疗临床医生进行仔细的临床评估和监测。如本文前面所讨论的，急性给药可能引起从心率和血压暂时升高、呕吐和恶心、视力模糊、协调性差、解离、幻觉到知觉障碍等一系列症状。此外，随着长期暴露于氯胺酮，医生还需要认识到耐受性、心理成瘾、泌尿系统问题（如膀胱炎、K-痉挛、尿中带血、胆囊和肝功能异常）以及神经性、认知障碍的可能性。因此，我们认为，在给予该药物之前，临床医生应评估患者的基线肝肾功能，采集详尽的心血管和精神病史，进行适当的诊断测试，并审查合并用药和物质使用情况。此外，应仔细考虑剂量和给药途径的选择，并在氯胺酮给药期间对患者进行持续监测，以发现药物的任何不良反应或可能的毒性。我们认为，在长期给予氯胺酮或在临床环境之外给药的情况下，预防措施尤为重要，否则并发症可能未被发现和治疗。

10.2 当前研究的局限性

虽然本文讨论的众多氯胺酮临床研究推进了我们对某抗抑郁机制、治疗潜力以及临床使用相关挑战的理解，但研究人员在开展这些试验时仍面临显著的方法学局限（120）。鉴于氯胺酮具有显著的解离性和精神活性效应，参与者和研究人员往往可以根据参与者的反应推断其被分配到哪个治疗组。这显然将期望偏倚引入研究中，使得有效评估氯胺酮的疗效变得更加困难。一些研究使用了活性安慰剂，如咪达唑仑，通过更贴近地模拟氯胺酮的急性镇静和知觉效应来尽量减少期望偏倚（121）。最近一项严格开展的2025年KARMA-Dep 2研究报告称，重复氯胺酮输注与咪达唑仑在结局上无显著差异（122）。因此，虽然活性安慰剂改善了盲法并减少了期望效应，但它们也使检测氯胺酮与对照治疗之间的明确差异变得更加困难。区分氯胺酮的真实治疗效应与安慰剂反应是一项重大挑战，必须加以解决，以推进研究并阐明其疗效。最后，氯胺酮临床试验的设计、所采用的各种安全方案及其方法学严谨性仍存在显著差异（缺乏标准化），这限制了跨研究进行比较和得出结论。

虽然大多数氯胺酮临床试验关注给药后的短期效应，但关于长期疗效和安全性仍有许多未知之处。针对青少年和老年人的长期安全性和有效性数据有限，这使临床医生在针对这些年龄人群的适当给药和监测方面缺乏指导。此外，关于口服消旋氯胺酮的研究有限，且其给药、频率或安全性方面尚无标准化指南。尽管艾司氯胺酮因其获得监管批准而拥有相对更多的长期安全性和有效性数据，但消旋氯胺酮的长期安全性数据仍然匮乏。这引发了人们对重复使用消旋氯胺酮可能产生的长期累积效应的担忧，例如对认知、心血管健康和泌尿功能的影响。需要更多临床研究来支持口服消旋氯胺酮在抑郁症中日益增长的使用，以确保患者的长期安全。

远程医疗氯胺酮诊所的迅速扩张使患者更容易获得居家口服氯胺酮，尤其是农村或服务不足地区的患者。然而，这类处方大多是在监管极少的状况下开具的。农村或医疗资源匮乏地区的患者往往无法获得有监督的氯胺酮给药，这反过来使他们不成比例地暴露于监管较少的居家口服氯胺酮给药实践中。这显然引发了关于患者安全、持续监测和不良事件及时报告的担忧。口服外消旋氯胺酮缺乏标准化给药方案，以及不良事件后随访方案的缺失，进一步加剧了患者的风险。显然，迫切需要为口服外消旋氯胺酮的给药制定明确的临床指南和法规。理想情况下，FDA应为口服外消旋氯胺酮制定REMS方案。

11 结论与未来方向

总体而言，本综述凸显了氯胺酮不断扩展的临床作用，同时也聚焦了若干持续存在的操作和临床挑战。本综述遵循PRISMA 2020指南采用结构化检索策略，以确保方法学的严谨性和透明度。然而，解读这些综合发现需要考虑当前文献广泛的结构多样性，其中给药剂量、终点和研究设计的差异使叙述性综合成为捕捉该领域全貌的最合适方法。虽然将临床试验与观察性和机制性文献配对提供了全面的视角，但它不可避免地将对照疗效数据与更具试探性的真实世界发现以及诸如盲法破坏等常见问题并列在一起。认识到这些不同级别的证据有助于明确未来研究的优先事项。

未来关于氯胺酮用于精神疾病的研究应优先加强证据基础并完善其临床实施。一个核心目标需要聚焦于开展大规模随机对照试验，评估重复氯胺酮给药治疗重度抑郁症（MDD）的长期安全性和有效性。必须特别关注抗抑郁反应的持久性、潜在的认知后遗症，以及与持续治疗相关的滥用、耐受或依赖风险。许多现有研究受限于样本量小、随访时间短和人群多样性有限，从而限制了其普遍适用性。因此，未来研究应采用有足够把握度、方法学严谨的设计，并延长随访期和纳入具有人口学代表性的样本。

治疗方案的标准化也至关重要。在给药策略、给药频率和持续时间以及给药途径方面，各项研究之间仍存在显著异质性。需要开展比较有效性试验，以确定最佳给药方案，并评估静脉（IV）、鼻内、舌下、肌内和口服制剂之间的差异。此外，系统考察氯胺酮与结构化心理治疗干预联合给药，可能有助于阐明联合方法是否能增强并维持治疗获益。建立标准化临床指南将需要在未来试验中协调这些变量。

鉴于居家使用的口服外消旋氯胺酮日益普及，有必要对其安全性特征、疗效以及转用或滥用的潜在风险进行严格评估。前瞻性研究和上市后监测工作应评估真实世界环境中的依从性、监测框架和风险缓解策略。

生物标志物的开发是另一个关键进展领域。识别和验证预测性生物标志物——包括功能磁共振成像（fMRI）上的功能连接等神经影像学指标，以及分子、遗传和炎症标志物——可能有助于患者分层和个性化治疗方法。平行的机制研究应进一步阐明氯胺酮对谷氨酸能神经传递的调节作用，特别是其对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体信号传导、突触可塑性和神经营养通路的影响。这些见解可能为开发具有更好安全性和耐受性的新型快速起效抗抑郁药提供信息。

除MDD外，未来研究应系统评估氯胺酮在其他精神疾病中的治疗潜力，包括焦虑障碍、PTSD和物质使用障碍。针对这些其他疾病的联合策略研究——例如氯胺酮与认知行为疗法、经颅磁刺激或电休克疗法联合使用——可能进一步阐明其在多模式治疗框架中的作用。

Finally, the establishment of national and international patient registries is recommended to systematically collect longitudinal real-world data on treatment outcomes, adverse effects, and patterns of use across diverse clinical settings. Such infrastructure would support pharmacovigilance efforts, inform evidence-based guidelines, and promote the responsible and equitable integration of ketamine into psychiatric practice.

Statements

Data availability statement

The original contributions presented in the study are included in the article/supplementary material. Further inquiries can be directed to the corresponding author.

Author contributions

MK: Project administration, Methodology, Investigation, Writing – review & editing, Conceptualization, Writing – original draft. ZB: Writing – review & editing.

Funding

The author(s) declared that financial support was not received for this work and/or its publication.

Acknowledgments

The authors express their heartfelt appreciation to Dr. Nancy J. Herman for her valuable guidance, insightful feedback, and support throughout the development of this manuscript. Additionally, we thank the reviewers for their discerning insights and constructive suggestions, both of which were instrumental in shaping the final paper.

Conflict of interest

The author(s) declared that this work was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Generative AI statement

The author(s) declared that generative AI was not used in the creation of this manuscript.

Any alternative text (alt text) provided alongside figures in this article has been generated by Frontiers with the support of artificial intelligence and reasonable efforts have been made to ensure accuracy, including review by the authors wherever possible. If you identify any issues, please contact us.

Publisher’s note

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References

Keywords

esketamine, ketamine, major depressive disorder, NMDA receptor antagonists, off-label use, recreational use, telehealth, treatment-resistant depression

Citation

Kinney MM and Bowers ZL (2026) Ketamine in psychiatry: a systematic review of clinical applications, safety considerations, and emerging challenges. Front. Psychiatry 17:1949261. doi: 10.3389/fpsyt.2026.1949261

Received

26 July 2026

Revised

12 September 2026

Accepted

15 September 2026

Published

01 October 2026

Volume

17 - 2026

Updates

Copyright

© 2026 Kinney and Bowers.

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*Correspondence: Matthew M. Kinney, kinney24@msu.edu

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来源：Frontiers in Psychiatry · frontiersin.org

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