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原文
Frontiers in Psychiatry· Michael Lutter·· 1 小时前精选AI 评分62

Frontiers in Psychiatry：神经性厌食症患者PLIN4罕见有害变异频率升高

Increased frequency of rare damaging variants in PLIN4 in patients with anorexia nervosa

AI 导读

一项发表于Frontiers in Psychiatry的全外显子测序研究在154名神经性厌食症（AN）患者中发现，PLIN4罕见有害变异携带率为11.0%（17/154）。

推荐理由

该研究在154名神经性厌食症患者中发现PLIN4罕见有害变异显著富集，为脂滴生物学参与发病机制提供了候选证据。

正文 · AI 翻译

译文尚不完整，完整内容请切换到原文。

摘要

背景：

神经性厌食症（AN）是一种严重的精神疾病，其特征为对体重增加的病理性恐惧、持续限制能量摄入以及普遍存在的体像障碍。尽管AN具有显著的遗传性，但导致易感性的罕见编码变异仍未被完全阐明。基于家系的全外显子组测序研究有助于识别罕见的、高效应蛋白质编码变异，从而阐明疾病机制。

方法：

对AN高发家系进行全外显子组测序以识别候选基因。在154名欧洲血统的无关先证者中，评估了32个候选基因中罕见（次要等位基因频率<1%）、推定有害[联合注释依赖性去除（CADD）>15，包括预测的功能丧失（LOF）]变异的频率。携带者计数与gnomAD v4非芬兰欧洲参考人群进行比较，采用TRAPD式覆盖度校正分母（每个基因合格位点的最大等位基因数/2）。显著性通过单侧Fisher精确检验评估，并在32个候选基因间进行Bonferroni校正。

结果：

PLIN4是唯一在AN病例中达到Bonferroni校正显著性的富集基因：154名患者中有17名（11.0%）携带罕见有害变异，而gnomAD非芬兰欧洲人中为3.2%[比值比（OR）3.86，95%置信区间（CI）2.35至6.35；单侧Fisher p = 9.98e−06；Bonferroni校正p = 3.19e−04]。去除索引先证者后结果依然成立（n = 153；OR 3.64，95% CI 2.18至6.07；校正p = 1.13e−03）。154名患者中有6名携带预测的LOF变异；6名中有4名至少有一名患AN的一级或二级亲属携带相同变异，提供了共分离证据。仅LOF的负荷在单独分析时未通过Bonferroni校正。

结论：

AN患者在PLIN4中携带统计学显著过量的罕见、推定有害变异，其阈值通过了32个候选基因的Bonferroni校正。这些发现提示脂滴生物学可能是AN病理生理学的候选贡献因素。

引言

神经性厌食症（AN）是一种严重的精神疾病，其特征为对体重增加的病理性恐惧、持续限制能量摄入以及普遍存在的体像障碍。受累个体可能限制热量摄入、采取清除行为（包括自我诱导呕吐）以及强迫性运动以避免体重增加，常进展为危及生命的极度消瘦。尽管某些心理治疗可改善青少年的短期体重恢复（），但相当比例的患者从目前可用的心理治疗（）或药物治疗（）干预中未获得持久获益。

AN 风险源于环境与遗传因素的相互作用。易感变异已通过全基因组关联研究（GWAS）（）和基于家系的家族分离研究（）被识别。这些方法互为补充：GWAS 识别出个体效应适中的常见变异，但所识别的位点通常位于非编码调控区，限制了机制推断（）。相比之下，家族分离研究分析多代家系以识别罕见的高效应变异。由于这些变异常位于蛋白质编码区，其功能后果更易被表征。例如，一项家系研究在两个有多名 AN 患者的家系中识别出 ESRRA 和 HDAC4 的罕见编码变异（）。这些发现促成了两种单基因进食障碍行为小鼠模型的开发（，），随后这些模型被用于表征可能构成所观察行为改变基础的生化和电生理扰动（，）。

尽管一项 GWAS 已识别出若干 AN 的常见变异风险位点（），但 AN 中的大规模罕见变异研究仍然有限。Walker 等人（）报告了迄今为止最大的拷贝数变异（CNV）负荷分析（7,414 例 AN 病例），未发现罕见 CNV 的显著富集，从而将罕见点突变负荷研究定位为 AN 罕见变异生物学的主要发现范式。类似的发现策略已产生转化模型，涉及脂质代谢基因（，）、脑源性神经营养因子（BDNF）（）以及肽类神经递质基因（–）。

因此，理解 AN 的完整遗传结构需要表征常见和罕见变异的贡献。在此，我们报告 PLIN4 中的预测功能丧失（LOF）和推定有害[联合注释依赖性去除（CADD）> 15]变异在 AN 患者中相对于人群对照显著富集。PLIN4 编码 perilipin 4，是脂滴（LD）包被蛋白 perilipin 家族的成员（–）。其他 perilipin 基因（PLIN1、PLIN2、PLIN3 或 PLIN5）未观察到类似富集，提示 PLIN4 对 AN 易感性有特异性贡献。

材料与方法

参与者与临床评估

研究队列由154名无亲缘关系的个体组成，他们在Precision Psychiatry（德克萨斯州普莱诺）就诊以评估AN。对符合以下三项标准之一的患者提供全外显子组测序（WES）：（i）有强烈的进食障碍家族史（至少三名受累家庭成员）；（ii）多次循证治疗失败；或（iii）非典型临床表现或异常实验室检查结果，提示罕见的遗传性代谢病，如线粒体病（）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（）或瓜氨酸血症（）。所有参与者均提供了书面知情同意，同意将遗传学发现用于临床和研究目的。该队列以出生时被指定为女性者为主（148/154；96.1%），且为非芬兰裔欧洲（NFE）血统（150/154；97.4%）。在gnomAD中，NFE分层排除了芬兰血统样本，因为芬兰奠基者效应会产生人群特异性等位基因频率，从而对罕见变异比较造成偏倚（）。队列层面的人口统计学特征总结于表 1。

表 1

特征n（%）或中位数（IQR）
性别
 出生时被指定为女性148 (96.1)
血统
 非芬兰裔欧洲150 (97.4)
AN亚型
 限制型104 (67.5)
 暴食-清除型37 (24.0)
 非典型13 (8.4)
发病年龄，岁*15.8 (14.2–16.9)
最低BMI，kg/m²*14.9 (13.0–16.1)

队列人口统计学特征（n = 154）。

AN，神经性厌食症；BMI，体重指数；IQR，四分位距。*发病年龄和最低BMI以中位数（IQR）报告。六名患者发病年龄缺失（n = 148有可用数据）。

*中位数（IQR）；六名患者发病年龄缺失（记录为N/A）。

队列来源

本分析中的154名无亲缘关系AN患者是在Precision Psychiatry诊所（德克萨斯州普莱诺）机构审查委员会（IRB）批准的方案（International Federation of Eating Disorder Dietitians Institutional Review Board，HHS注册号IRB00013903，IRB追踪号E-2025-0001）下招募的，并获得了遗传分析的知情同意。相同的招募流程、IRB方案和WES流程（Novogene 100×；BWA-MEM比对至GRCh38/hg38；GATK联合基因分型；ANNOVAR；CADD v1.6致病性先验）支撑了本分析以及既往报道的BBOX1负荷队列（n = 183）（）。

PLIN4队列（n = 154）是BBOX1队列的完整子集。PLIN4分析中的所有154名患者均包含在183名患者的BBOX1队列中；仅存在于BBOX1队列中的29名患者被排除在PLIN4分析之外，原因是PLIN4基因内的测序覆盖深度不足，无法进行准确的变异检出。因此，两个队列的并集包含183名独特的无亲缘关系AN患者。

讨论部分中报告的PLIN4 + BBOX1合并携带者统计量是基于构成该并集队列的183名独特的无亲缘关系AN患者计算的。

该队列是来自专科进食障碍诊所的临床确诊转诊人群，并非AN的人群样本。因此，携带者频率和负荷富集估计值可能与人群确诊队列中的预期值不同。这一确诊偏倚在讨论部分作为预先设定的局限性加以说明。

全外显子组测序和变异检出

使用iSWAB-Discovery（#ISAWB-DSC，Mawi DNA Technologies LLC，Pleasanton，CA）采集颊拭子样本。样本送至Novogene（Sacramento，CA）进行临床100× WES（Agilent SureSelect V6–60 M，Agilent，Santa Clara，CA；ABclonal Rapid Plus DNA Lib Prep Kit，ABclonal，Woburn，MA）。平均测序深度为169.04×，97.4%的靶向外显子区域覆盖度至少为20×。简言之，将基因组DNA随机打断为180–280碱基对的片段，进行末端修复、加A尾，并连接Illumina接头。对接头连接的片段进行PCR扩增、片段大小选择和纯化。杂交捕获使用生物素标记探针，通过链霉亲和素偶联磁珠沉淀分离目标外显子；去除非杂交片段并消化探针。捕获文库经PCR扩增，用Qubit和实时PCR定量，并使用PE150方案在Illumina平台上测序。

生物信息学分析包括以下内容：（i）通过过滤含接头或低质量的reads进行数据质量控制（fastp v0.23.1）；（ii）使用BWA v0.7.17比对到人类参考基因组GRCh38/hg38；（iii）使用Sambamba v1.0.0标记重复，并使用Picard v2.18.9合并；（iv）使用GATK v4.3.0 HaplotypeCaller检测胚系变异（）中的单核苷酸多态性（SNPs）和小插入缺失（<50 bp；InDels）。应用GATK VariantFiltration模块并使用标准硬过滤参数。使用ANNOVAR（）对变异进行注释，包括蛋白编码改变、基因组区域、等位基因频率和致病性预测。

在WES队列的154名无关先证者中，选择该索引家系进行基于家系的候选基因发现，因为在分析时该家系具有最高密度的AN受累一级和二级亲属。在 pedigree 选择时，队列中没有其他家系报告超过两名AN受累亲属。

gnomAD比较和分母定义

参考等位基因计数来自gnomAD v4 NFE外显子组（，，）。对于每个基因，病例分子为携带罕见破坏性变异（CADD > 15或预测LOF）的AN携带者计数。对照分子为每个合格位点的AC总和减去纯合子计数总和的两倍（NFE对照中的杂合携带者等位基因）。

对照分母为每个合格位点的max(AN)/2，其中AN为gnomAD v4 NFE等位基因数。这种经典的TRAPD方法（27）最为保守，会增大分母并得出比值比（OR）估计的下限。32个候选基因的经验覆盖度范围为gnomAD v4 NFE外显子组总量的89.9%至94.8%（中位数94.2%），与负担比较的足够效能一致。

使用median(AN)/2分母重新运行，结果与主要分析相差在1%以内（Supplementary Table S2）。

选择Phred标度的CADD评分作为主要致病性先验，因为它与其他常用方法（如SIFT和MutationTaster2）在识别破坏性变异方面具有相似的特异性，并且提供了一个易于解释的单位用于外部比较（28）。评分高于10表示变异位于最具破坏性变异的前10%，评分高于20表示前1%，评分30或更高表示前0.1%（29）。

多重检验校正与显著性阈值

候选基因集由索引家系中共享的 32 个携带罕见 CADD > 15 或 LOF 变异的基因组成（31 个唯一基因符号；补充表 S1）。使用单侧 Fisher 精确检验（alternative = greater）对每个基因进行富集检验，这是病例与人群负荷假设的预设方向（27）。通过 Bonferroni 校正对 32 个候选基因控制家族错误率。同时报告了使用分母 44（包括非 CADD 优先条目的完整家系筛查变异计数）的次要阈值。此外还计算了双侧 Fisher 精确检验，以识别相对于 gnomAD 罕见有害变异显著耗竭的基因。TRAPD 的现代重新实现（30）是病例与 gnomAD 负荷检验的方法学参考；原始 TRAPD GitHub 仓库已不再维护。基于集合的替代罕见变异关联方法（31）需要对照的个体水平基因型数据，因此不适用于当前的 gnomAD 汇总统计设计。

统计分析

所有负荷检验、OR 和置信区间（CI）均在 R 中计算。OR 使用 Haldane–Anscombe 校正（四个单元格均 +0.5）；95% CI 由 Wald log-OR 标准误得出。Fisher 精确检验（单侧和双侧）使用 fisher.test() 函数进行。多重检验校正按“多重检验校正与显著性阈值”部分应用。所有数值结果均可追溯至每基因负荷表（表 2）。

表 2

主分析：移除先证者（n = 153 例 AN 病例）
基因携带罕见变异的
AN 病例/n（153）		gnomAD v4 NFE
携带者/分母*		OR（95% CI）p 值
（单侧）		Bonferroni p方向
PLIN416/15318,724/568,2263.64 (2.18–6.07)3.52 × 10-51.13 × 10-3富集
KIAA075413/153107,226/474,8710.43 (0.24–0.74)0.99981.00†耗竭
敏感性分析：保留先证者（n = 154 例 AN 病例）
基因携带罕见变异的
AN 病例/n（154）		gnomAD v4 NFE
携带者/分母*		OR（95% CI）p 值
（单侧）		Bonferroni p方向
PLIN417/15418,724/568,2263.86 (2.35–6.35)9.98 × 10-63.19 × 10-4富集
KIAA075413/154107,226/474,8710.42 (0.24–0.74)0.99981.00†耗竭

32 基因负荷，对 32 个候选基因进行 Bonferroni 校正（n = 153 主分析，n = 154 敏感性分析）。

OR，比值比；CI，置信区间；NFE，非芬兰欧洲人；gnomAD，基因组聚合数据库；LOF，功能丧失；CADD，联合注释依赖耗竭。罕见变异定义为 CADD > 15（推定有害）或预测 LOF。OR 使用 Haldane–Anscombe 连续性校正（四个单元格均 +0.5）；95% CI 由 Wald log-OR 标准误得出。*gnomAD v4 NFE 分母 = gnomAD v4 NFE 外显子中每基因代表性 AN/2（PLIN4：568,226；KIAA0754：474,871）。†KIAA0754 信号为耗竭方向；不解释为风险位点。完整的 32 基因结果见 补充表 S2。

计数：a = AN 携带者；b = AN 非携带者；c = gnomAD v4 NFE 携带者等位基因（AC 总和减去 2 倍纯合子计数，在 CADD > 15 和 LOF 变异位点汇总）；d = gnomAD v4 NFE 非携带者个体（代表基因内变异位点的 AN/2，减去 c）。OR 使用 Haldane–Anscombe 校正（四个单元格均加 +0.5）；95% CI 来自 Wald log-OR 标准误。

完整队列（n = 154，包括先证者）。携带者计数（n = 17）包括先证者；主要负荷分析（表 2）使用去除先证者的队列（n = 153，16 名携带者）。

结果

索引家系谱系

索引家系的先证者表现为难治性 AN，并基于强阳性家族史接受了 WES：其母亲和两个姐妹均携带 AN 诊断（图 1）。索引家系被选用于基于谱系的候选基因发现，因为在分析时，它在队列中具有最高密度的 AN 受累一级和二级亲属。分析仅限于所有受累家庭成员共有的罕见（MAF < 0.01）编码变异。WES 鉴定出 44 个此类编码变异（补充表 S1）；计算机模拟致病性评分将 32 个（CADD > 15）优先列为推定有害，其中 2 个被预测为 LOF。CADD 评分最高的变异映射到 SYNC、CDK15、MAS1、CSMD3、GRIK4、HAL、EAPP 和 PLIN4。虽然这些携带基因此前均未与 AN 风险或摄食行为调节相关，但 PLIN4 中的 rs8887 变异此前已与对膳食 omega-3 多不饱和脂肪酸的敏感性增强相关（32）。PLIN4 蛋白还在细胞脂质储存和全身脂肪分布中具有已确立的作用（33–35），这是一种在 AN 中具有明确遗传相关性的体测特征（）。因此，PLIN4 因可能参与与 AN 发展相关的生理过程而被选用于后续研究。

图 1

无关 AN 队列中的 PLIN4 变异

为评估 PLIN4 LOF 等位基因的队列范围负荷，对所有 154 名无关先证者进行了预测 LOF 变异筛查。rs780147097 变异是多等位的：虽然没有其他先证者携带相同的 26 碱基对插入，但另外两名先证者在同一染色体位置携带了 32 碱基对插入（图 1；补充表 S1）。另外三名无关先证者分别在 PLIN4 其他位置携带不同的预测 LOF 变异（图 1B–D）；在每种情况下，一名女性一级或二级亲属（分别为一名姑母、一名母亲和一名女儿）携带相同的 LOF 等位基因，并具有确诊的 AN 诊断。总计，154 名无关 AN 先证者中有 6 名（3.9%），其 6 名女性亲属携带预测的 PLIN4 LOF 变异。

我们随后对所有先证者进行了筛查，以寻找罕见（MAF < 0.01）、推测具有破坏性（CADD > 15）的PLIN4变异。另有11名先证者携带PLIN4中七种不同的推测具有破坏性的单核苷酸变异（补充表S1）。将合并观察到的频率17/154（11.0%）与gnomAD v4 NFE个体中的发生率（3.2%）进行比较，揭示出AN患者中推测具有破坏性的PLIN4变异负荷显著升高（OR 3.86，95% CI 2.35至6.35；单侧Fisher p = 9.98e−06）。perilipin基因家族的其他成员（）在AN病例中均未显示罕见破坏性变异的显著富集。

对32个基因进行多重检验校正的负荷分析

为解决PLIN4选择的事后性质问题，对索引家系中的所有32个候选基因使用单侧Fisher精确检验针对gnomAD v4 NFE对照进行负荷检验，并对32次检验进行Bonferroni校正（表 2）。在32个候选基因中，只有PLIN4在富集方向上达到Bonferroni校正显著性。在主要框架中（保留先证者，n = 154），17名AN患者携带罕见破坏性PLIN4变异，而gnomAD NFE携带率为3.2%（OR 3.86，95% CI 2.35至6.35；单侧Fisher p = 9.98e−06；Bonferroni校正p = 3.19e−04）。在内部重复框架中（移除索引先证者，n = 153），16名AN患者携带合格变异（OR 3.64，95% CI 2.18至6.07；单侧Fisher p = 3.52e−05；Bonferroni校正p = 1.13e−03）。

PLIN4负荷在主要框架和内部重复框架中均一致。KIAA0754是32个候选基因中唯一在耗尽方向上达到Bonferroni校正显著性的其他基因（n = 153：13/153携带者，OR 0.43，95% CI 0.24至0.74，双侧Fisher p = 7.88e−04，Bonferroni校正p = 0.025；n = 154：OR 0.42，双侧Fisher p = 7.93e−04，Bonferroni校正p = 0.025）。耗尽与AN风险升高不一致，可能反映了高频良性变异夸大了该基因的gnomAD对照分母。没有其他基因在任一方向上达到Bonferroni校正显著性。单侧Fisher精确p值最小的10个基因的森林图见图 2。

图 2

仅LOF敏感性分析

PLIN4中仅LOF负荷与合并CADD > 15 + LOF负荷分开报告。在n = 154无关队列中，6名患者携带PLIN4 LOF变异；在移除先证者的n = 153框架中，5名患者携带LOF变异。仅LOF负荷统计：n = 154框架，OR 4.56（95% CI 2.08至10.01），单侧Fisher p = 3.8e−03，Bonferroni校正p = 0.12；n = 153框架，OR 3.86（95% CI 1.65至9.04），单侧Fisher p = 0.016，Bonferroni校正p = 0.51。在任一框架下，仅LOF负荷均未通过候选基因集的Bonferroni校正。因此，通过多重检验的统计信号是合并CADD > 15 + LOF负荷，而非仅LOF。

不过，LOF 携带者仍提供了具有生物学信息价值的共分离证据：在 n = 154 队列中的 6 名无亲缘关系 LOF 携带者中，有 4 名至少有一位女性亲属有 AN 或回避/限制性摄食障碍（ARFID）病史，且携带相同的 PLIN4 LOF 变异，从而在多个独立家系中提供了家系内致病性证据。在这 4 个共分离家系中：先证者的母亲和两个姐妹（一级亲属）携带 rs780147097；另有 1 名先证者的姑母（二级亲属）携带相同 LOF 变异；1 名先证者的母亲（一级亲属）携带相同 LOF 变异；1 名先证者的女儿（一级亲属）携带相同 LOF 变异。每个家系的完整变异分配见 Supplementary Table S1。

家系水平和队列水平的 LOF 计数不同，二者不可互换。先证者家系中携带 PLIN4 LOF 变异者分布于先证者的 6 名家庭成员（家系水平）。无亲缘关系队列检索在 n = 154 分析中识别出 6 名 LOF 携带者（队列水平：1 名先证者 + 5 名额外的无亲缘关系患者）。这两个数字描述的是不同的分析单位，全文分别报告。

EAPP 共携带情况披露

先证者是 PLIN4 和 EAPP 中 LOF 变异的共携带者（rs370344686；p.Glu19Ter）。我们透明披露这一共携带情况，因为它涉及变异水平报告，并且该先证者同时计入这两个基因的 n = 154 框架。为完整起见，EAPP LOF 报告于 Supplementary Table S1；在 32 个候选基因经 Bonferroni 校正后，EAPP 负荷不显著（n = 154 框架中 1/154 携带者，OR 0.98；n = 153 框架中 0/153 携带者，OR 0.33），因此不被解释为独立的 AN 风险位点。PLIN4 发现独立于 EAPP 共携带；排除先证者后（n = 153 框架），PLIN4 负荷仍具有 Bonferroni 显著性。

讨论

AN 患者表现出对体重增加的特征性恐惧以及对膳食脂肪摄入的厌恶（36）。在本研究中，我们报告 AN 患者携带显著升高的 PLIN4 罕见、推定有害变异负荷；PLIN4 编码 LD 包被蛋白 perilipin 4（Figure 3）。在正能量平衡下，过量脂肪酸被酯化为三酰甘油（TAG）并隔离在胞质 LD 内，从而缓冲细胞免受脂毒性（）。Perilipin 家族成员（PLIN1 - 5）是 LD 的主要结构成分，稳定脂质-水界面并调节 TAG 对脂肪酶的可及性。在能量缺乏下，肾上腺素能信号促进脂肪酶募集至 LD 表面，启动 TAG 水解并释放脂肪酸，后者与 L-肉碱结合，通过肉碱棕榈酰转移酶系统导入线粒体基质进行 β-氧化（）。

Figure 3

显著性阈值与多重检验背景

报告的负担 p 值（在 n = 154 框架下为 9.98e−06；在 n = 153 内部重复框架下为 3.52e−05）未达到无偏 GWAS 扫描中使用的全基因组显著性阈值 5e−08。然而，本分析是家系锚定的候选基因负担检验，而非无假设的全基因组扫描；适当的多重检验标准是对来自初始家系筛选的 n = 32 个候选基因进行 Bonferroni 校正（在 n = 154 框架下校正后 p = 3.19e−04；在 n = 153 框架下为 1.13e−03），该结果通过了校正。全基因组显著性阈值是针对 GWAS 中检验的约 106 个有效独立常见变异进行校准的，而非针对预先指定的候选基因 panel。

LOF 携带者：生物学共分离证据

我们队列中的 LOF 携带者（在 n = 154 队列搜索中 n = 6；1 例先证者 + 5 例额外的无关患者）构成了主要的生物学和共分离证据：六名携带者中有四名具有携带相同 LOF 变异的 AN 受累一级或二级亲属，表明在多个独立家系中存在共分离。然而，仅 LOF 的负担未通过 32 个候选基因的 Bonferroni 校正。通过多重检验校正的统计信号是 CADD > 15 + LOF 联合负担检验。我们将这两项分析解读为互补的：LOF 携带者携带支持生物学模型的家系水平共分离证据，而联合负担检验携带跨无关队列的通过多重检验的统计信号。这两项证据都是必要的；单独任何一项都不充分。

生物学背景：PLIN4、脂滴与 AN 表型

最近，我们报道了 AN 患者中 BBOX1 罕见、推定有害变异的负担升高（）。BBOX1 编码 L-肉碱生物合成途径中的一种酶；L-肉碱是将长链脂肪酸从 LD 输入线粒体基质进行 β-氧化所必需的。PLIN4 队列（n = 154）是 BBOX1 队列（n = 183）的完整子集；两者的并集包含 183 名独特的无关 AN 患者。其中，16 名仅携带 PLIN4 的罕见有害变异，11 名仅携带 BBOX1 的罕见有害变异，1 名同时携带两个基因的有害变异，合计携带率为 28/183（15.3%）。如果在独立队列中得到证实，这些观察结果提示脂肪酸储存和线粒体输入受损是易患 AN 的共同分子机制（Figure 3）。

首先，遗传学研究已将 PLIN4 中预测的 LOF 变异与体重、体脂百分比和腰臀比的差异联系起来（33、34、37），这与 GWAS 中发现的 AN 与这些人体测量指标之间的遗传相关性一致（）。值得注意的是，携带 PLIN4 LOF 变异的个体表现出选择性减少的臀股部脂肪库（臀部、大腿和臀部）以及相应升高的躯干脂肪堆积（33）。这一模式与 AN 直接相关，多项独立研究表明，成年 AN 患者的体重恢复不成比例地以躯干肥胖形式增加（38–41）。

其次，即使在体重恢复后，LD 功能受损也可能是 AN 患者中观察到的高甘油三酯血症的基础（42）。预测的 PLIN4 LOF 变异与血浆甘油三酯升高独立相关（33）。与此一致，本队列中六名无亲缘关系的 PLIN4 LOF 携带者中有五名有高甘油三酯血症或高脂血症的临床病史记录；其余携带者同时被诊断为淋巴细胞性结肠炎，这是一种可能减弱高脂血症表型的吸收不良状况。在整个携带者组（LOF 加 CADD > 15 的 damaging 变异）中，17 名 PLIN4 携带者中有 8 名（47.1%）有高脂血症的临床诊断，而非携带者中为 11.7%（16/137）（表 3，OR 6.72，95% CI 2.09-21.55；Fisher 双侧 p = 0.0011）。尽管这些比较来自临床记录而非标准化血脂检测，且携带者样本量不大，但其方向和幅度与 PLIN4 LOF 与甘油三酯升高之间的既定关联一致（33），并为脂质生物学模型提供了直接的临床佐证。

表 3

特征PLIN4 携带者
（n = 17）		非携带者
（n = 137）		p 值
变异类别
 预测 LOF，n（%）6 (35.3)0–
 Damaging 错义（CADD > 15），n（%）11 (64.7)0–
AN 亚型，n（%）
 限制型11 (64.7)93 (67.9)0.79
 暴食-清除型5 (29.4)32 (23.4)0.57
 非典型1 (5.9)12 (8.8)1.00
临床指标
 发病年龄，岁*14.6 (13.0–15.8)16.0 (14.2–17.0)0.047
 最低 BMI，kg/m²*14.0 (11.0–15.0)15.0 (13.0–16.6)0.051
精神科合并症，n（%）
 心境障碍（MDD 或双相障碍）16 (94.1)121 (88.3)0.70
 焦虑障碍17 (100)133 (97.1)1.00
 OCD6 (35.3)55 (40.1)0.80
 ADHD2 (11.8)29 (21.2)0.52
内科合并症，n（%）
 高脂血症8 (47.1)16 (11.7)0.0011
 内分泌疾病3 (17.6)9 (6.6)0.13
 GI 疾病3 (17.6)19 (13.9)0.72
 结缔组织病或自主神经功能障碍1 (5.9)15 (10.9)1.00

PLIN4 携带者与非携带者的描述性特征。

LOF，功能丧失；CADD，combined annotation-dependent depletion；AN，神经性厌食症；MDD，重性抑郁障碍；OCD，强迫症；ADHD，注意缺陷多动障碍；GI，胃肠道；BMI，体重指数；IQR，四分位距。*中位数（IQR）；Mann–Whitney U 检验。所有其他 p 值来自 Fisher 精确检验。所有比较均为描述性；未应用 Bonferroni 校正（n = 17 名携带者）。

携带者（n = 17）的高脂血症患病率显著高于非携带者（8/17，47.1% vs. 16/137，11.7%；OR 6.72，95% CI 2.09–21.55，Fisher 双侧 p = 0.0011），这与 PLIN4 在脂质储存中的已知功能作用一致。携带者还倾向于更早的发病年龄（Mann–Whitney p = 0.047）和更低的 BMI 最低值（p = 0.051）。AN 亚型分布无差异。所有比较均为描述性；鉴于 n = 17 名携带者，推断性统计仅用于生成假设。

*中位数（IQR）；连续变量使用 Mann–Whitney U 检验，分类变量使用 Fisher 精确检验。

从临床角度来看，确定PLIN4变异如何促成支撑AN不同表型的遗传架构将非常重要。最直接的联系在于体脂分布的改变与对体重和体型的担忧之间，而后者是AN的核心特征。携带PLIN4 LOF变异的患者优先将体脂储存于身体某些区域，例如腹部（33），这可能加剧AN患者的身体意象困扰。PLIN4变异是否促成AN的神经精神维度仍不确定。PLIN4主要表达于脂肪组织和骨骼肌，在成人脑中表达极低（43），尽管在特定病理背景下已有神经元表达的报道（44–46）。直到最近，中枢神经系统（CNS）神经元中LD的生理意义仍被认为不确定（47）；越来越多的证据现在表明，源自神经元LD的脂肪酸作为重要的代谢燃料储备，维持突触传递（48–50），这提出了LD向线粒体脂肪酸通量受损可能损害神经元功能的可能性。PLIN4 LOF是否促成这一过程值得直接实验研究。

AN中的罕见变异图景

本研究发现契合于AN中不断扩展的罕见变异图景。Walker等人（）报告了迄今最大规模的CNV负荷分析，在n = 7,414例AN病例中未发现罕见CNV的显著富集，从而将罕见点突变负荷研究定位为AN罕见变异生物学的主要发现范式。Verebi等人（）鉴定出一个家族性AN家系，携带一个新的HCRTR1剪接供体变异（c.199 + 2T>G），为我们课题组报告的BBOX1（）和PLIN4发现之外提供了第二个当代候选基因。食欲素信号、肉碱生物合成和LD生物学中独立罕见变异信号的汇聚，支持这样一种模型：AN风险由多个影响能量储存、动员和CNS摄食回路的罕见变异位点介导。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，该队列是一个临床确定的单中心转诊人群，富集了难治性AN，主要为NFE血统，并非AN的人群样本（见“队列谱系”部分）。因此，携带者频率和负荷估计可能无法推广到人群确定的队列。

其次，病例来自单一专科进食障碍诊所（Precision Psychiatry, Plano TX），而对照来自gnomAD v4 NFE个体。这引入了潜在的选择偏倚：临床确定的病例富集了重度和难治性AN，其遗传架构可能与人群确定的AN不同。金标准队列内病例/对照设计[例如ALSPAC中的MC4R-肥胖（31）]要求病例和对照均来自同一前瞻性招募人群；我们的研究未达到这一点。因此，PLIN4负荷估计应在考虑这一局限性的情况下解读，而在队列内设计中进行重复是后续工作的优先事项。

第三，尽管负担p值未达到全基因组显著性阈值（p < 5e−08），但该阈值适用于无偏GWAS扫描，而非预先指定的候选基因组合；针对32个候选基因的Bonferroni校正是当前设计的适当标准。

第四，虽然据报道PLIN4中的预测LOF变异对体脂分布和脂质水平具有功能性影响（33），但其他被报告为有害的推定损害性变异仅基于in silico预测工具，这仍存在争议（51）。一项既往GWAS报告了PLIN4与AN的关联，但未达到全基因组显著性（p = 0.0012）（54），这与罕见和常见变异均可能通过PLIN4介导AN发病风险的可能性一致。除GWAS和WES方法外，使用长读长测序方法来探究PLIN4变异在AN中的作用将非常重要。由于PLIN4在第3外显子中含有一个由99碱基对基序组成的可变数目串联重复，需要长读长测序才能完全鉴定PLIN4的遗传学特征；此类复杂的重复扩增无法通过标准短读长测序可靠检测（52）。最后，未来实验将需要确定所鉴定的变异如何影响蛋白质功能。

重复验证计划

在外部确定的AN队列中对PLIN4负担进行独立重复验证是后续工作的优先事项。我们已启动与Broad Institute饮食失调遗传学研究（https://www.broadinstitute.org/EDgenetics）的联系，该研究的目标是招募10,000名饮食失调患者和10,000名对照受试者。该研究使用混合外显子组基因组测序，是确认我们观察结果的理想数据集（53）。

临床意义

目前尚不常规推荐对AN患者进行PLIN4变异的临床基因检测：当前发现需要在独立队列中重复验证，之后才能制定指南级建议，并且在缺乏家族水平外显率估计的情况下，单个PLIN4 LOF变异相关的绝对风险增加仍未确定。如果在一名儿童中偶然发现PLIN4 LOF变异，当前最佳实践将是进行家族级联检测以识别其他携带者，在高风险青少年窗口期进行行为和体重轨迹监测，并提供强调风险增加但非确定性的遗传咨询。在现阶段，我们不建议对无症状个体进行PLIN4预测性基因检测。

结论

AN患者携带统计学显著过量的PLIN4罕见推定损害性变异。合并的CADD > 15 + LOF负担在来自索引家系筛查的全部32个候选基因中经Bonferroni校正后仍然显著；仅LOF携带者在多个家系中提供了独立的共分离证据。这些发现提示脂肪组织和骨骼肌中的LD生物学可能是AN易感性的候选贡献因素，值得在外部确定的队列中进行独立重复验证。

声明

数据可用性声明

本研究的原创贡献包含在文章/补充材料中，如需进一步咨询，请联系通讯作者。

伦理声明

涉及人类的研究已获得 International Federation of Eating Disorder Dietitians Institutional Review Board 的批准，HHS 注册号 IRB00013903，IRB 追踪号 E-2025-0001。研究按照当地法规和机构要求进行。参与本研究的书面知情同意书由参与者的法定监护人/近亲提供。

作者贡献

ML：方法学、写作——审阅与编辑、概念化、写作——初稿、监督、数据管理、形式分析。LC：方法学、写作——审阅与编辑、形式分析。JM：形式分析、写作——审阅与编辑、概念化、方法学。GF：形式分析、概念化、写作——审阅与编辑。AC：数据管理、写作——审阅与编辑、方法学、概念化、形式分析。MM-R：资源、写作——审阅与编辑、形式分析、方法学。AR：概念化、资源、写作——审阅与编辑、形式分析、方法学。

资助

作者声明本工作及/或其发表获得了财务支持。本工作由 Precision Psychiatry 的内部资金支持。分析未获得任何外部资助。

致谢

作者感谢 Sandeep Grover 博士（独立统计顾问，德国默辛根）在统计分析方面的协助；感谢 Natalia Duque-Wilckens 在平面设计方面的协助；感谢 Kenneth Moon 出色的技术协助。

利益冲突

作者声明本工作是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

生成式 AI 声明

作者声明在本手稿的创作中未使用生成式 AI。

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出版商说明

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补充材料

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Keywords

anorexia nervosa, eating disorder, lipid droplet, perilipin 4, whole exome sequencing

Citation

Lutter M, Casten LG, Michaelson JJ, Frank GKW, Čopič A, Mazei-Robison MS and Robison AJ (2026) Increased frequency of rare damaging variants in PLIN4 in patients with anorexia nervosa. Front. Psychiatry 17:1937613. doi: 10.3389/fpsyt.2026.1937613

Received

14 July 2026

Revised

16 August 2026

Accepted

07 September 2026

Published

08 October 2026

Volume

17 - 2026

Updates

Copyright

© 2026 Lutter, Casten, Michaelson, Frank, Čopič, Mazei-Robison and Robison.

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*Correspondence: Michael Lutter, Michael.Lutter@gmail.com

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来源：Frontiers in Psychiatry · frontiersin.org

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