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Frontiers in Psychiatry· Yanping Wu·· 1 小时前精选AI 评分62

Frontiers in Psychiatry 发表孟德尔随机化研究：TyG 指数与 hs-CRP 或与青少年抑郁相关

Metabolic and inflammatory traits and depression: a Mendelian randomization study with late-adolescent population-based and clinical triangulation

AI 导读

Frontiers in Psychiatry 发表一项三阶段三角互证研究，用孟德尔随机化、NHANES 数据和临床队列考察代谢炎症指标与抑郁的关联。

推荐理由

研究用遗传、人群与临床三类证据交叉验证胰岛素抵抗和炎症与青少年抑郁的关联，并明确其证据边界。

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摘要

目的：

代谢功能障碍和全身性炎症与青少年抑郁相关，但其因果关联仍不确定。我们检验了以甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数为代理指标的胰岛素抵抗和高敏C反应蛋白（hs-CRP）是否与重性抑郁障碍（MDD）存在遗传代理关联，并评估了它们在来自普通人群的晚期青少年和临床青少年样本中的观察性相关性。

方法：

我们使用TyG指数、hs-CRP、体重指数（BMI）和MDD的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据进行双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，以逆方差加权法为主要方法，并辅以敏感性和多变量MR分析。观察性验证在来自2015–2016年和2017年至2020年3月大流行前国家健康与营养调查（NHANES）合并周期的327名18–19岁晚期青少年中，以及在由224名抑郁青少年和200名频率匹配对照组成的回顾性队列中进行。

结果：

遗传预测的较高TyG指数（比值比[OR] 1.08，95%置信区间[CI] 1.03–1.14，P = 0.001）和hs-CRP（OR 1.11，95% CI 1.05–1.16，P<0.001）与MDD的较高风险相关；反向MR分析未显示具有统计学意义的关联。在晚期青少年NHANES样本中，TyG指数每升高1个标准差（校正OR 1.28，95% CI 1.01–1.63）和经对数转换的hs-CRP每升高1个标准差（校正OR 1.33，95% CI 1.03–1.71）与中重度抑郁症状（患者健康问卷-9评分≥10）的较高风险相关。在临床队列中，TyG指数（校正OR 1.35，95% CI 1.15–1.58）和hs-CRP >3.0 mg/L（校正OR 2.55，95% CI 1.60–4.06）与抑郁的较高风险相关。在一项保留全部561名暴露/结局数据完整的NHANES参与者的多重插补敏感性分析中，两项NHANES关联在方向上仍与主要完整病例估计一致。

结论：

遗传、人群和临床等趋同但方法学上各异的证据线索在方向上均与胰岛素抵抗和全身性炎症对青春期及晚期青少年抑郁的贡献一致。这些发现支持对代谢-炎症通路开展进一步前瞻性和干预性评估，而非立即进行临床转化。

引言

青春期是一个关键的发育时期，以深刻的神经生物学、心理和社会转变为特征（）。然而，它也是心理健康障碍发病风险增高的阶段，其中重性抑郁障碍（MDD）是最紧迫的公共卫生挑战之一。在全球范围内，抑郁症是青少年疾病和残疾的主要原因之一，近年来患病率不断攀升（）。青少年抑郁症的后果严重且影响深远，超越了即时的情绪困扰。它显著损害学业表现，使同伴和家庭关系紧张（，），并且不幸的是，它是自杀意念和自杀企图的主要风险因素（）。长期后遗症同样令人担忧；在青少年时期经历过抑郁症的个体，在其一生中复发抑郁发作、焦虑障碍、物质滥用和不良身体健康结局的风险显著更高（）。社会和经济负担巨大，包括直接的医疗保健成本以及与教育和职业生产力损失相关的间接成本（）。尽管这种情况的影响明确且日益增长，但我们对其潜在病理生理学的理解仍不完整，阻碍了更有效、更有针对性的预防和干预策略的开发。传统的抑郁症单胺假说无法完全解释其复杂的病因，促使我们迫切需要探索替代或补充的生物学途径（）。

新出现的证据指向全身生理过程与心理健康之间存在引人注目的联系，其中代谢失调和慢性低度炎症是两个相互关联且高度可能的抑郁症贡献因素（）。代谢和炎症以双向关系内在相连；代谢紊乱，如胰岛素抵抗和肥胖，可以通过激活先天免疫途径引发并维持慢性炎症状态（）。例如，脂肪组织不仅仅是被动的能量储存库，而是一个活跃的内分泌器官，释放促炎介质如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而可导致肝脏C反应蛋白（CRP）生成增加（，）。相反，慢性炎症可以破坏代谢稳态，例如通过损害胰岛素信号传导，从而加剧胰岛素抵抗（）。这两条途径均已被独立认为与抑郁症的病理生理学有关。代谢异常可能通过脑葡萄糖利用受损、神经可塑性改变和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍等机制影响脑功能（，）。同时，“抑郁症的炎症假说”认为，外周细胞因子升高可以穿过血脑屏障，激活小胶质细胞并导致神经炎症，进而破坏神经递质合成，减少神经营养支持，最终促成抑郁症状的发展（）。青少年模型的临床前研究表明，炎症、氧化和神经化学过程可以汇聚于抑郁样行为（，）。然而，关于代谢-炎症失调的综合人类证据仍然有限。

迄今为止，对代谢、炎症与抑郁三者之间关系的研究一直以观察性研究为主。此类研究已在基于人群和青少年的研究中将代谢功能障碍和炎症标志物与抑郁或抑郁症状联系起来（，）。然而，这些研究存在诸多方法学局限性，无法进行因果推断。一个主要问题是潜在的混杂；饮食、体力活动、睡眠模式和社会经济地位等因素与这三个领域都密切相关，可能扭曲所观察到的关联（，）。此外，由于反向因果的风险，关系的方向性并不明确，即抑郁本身可能导致生活方式改变，从而促进代谢和炎症紊乱（，）。针对青少年的生物标志物证据相对有限且异质性较大，研究往往聚焦于单个炎症标志物或生物标志物组合，而非整合的代谢-炎症通路（，）。诸如孟德尔随机化（MR）之类的遗传学方法有助于剖析因果关系，尽管现有的代谢和炎症性状全基因组关联研究（GWAS）资源本身主要来自欧洲血统的成人或混合年龄人群，因此无法单独确定青少年起病抑郁特有的效应。在未建立因果关系的情况下，针对代谢和炎症通路是否会是预防或治疗抑郁的有效策略仍不确定（，）。

因此，本研究旨在通过采用多方面的方法来严格探究代谢-炎症失调与抑郁之间推定的病因学关系，以填补这些关键空白。我们的主要目标是利用两样本孟德尔随机化（MR）设计（），借助大规模遗传数据来估计胰岛素抵抗（以TyG指数为代理）和全身性炎症（以hs-CRP为代理）与MDD之间经遗传代理的关联；我们将这些MR估计解释为反映整个生命历程中的遗传易感性，而非青少年期特有的效应。MR的关键优势在于其使用随机分配的遗传变异作为工具变量，这些变量比传统观察性设计更不易受混杂和反向因果的影响（）。为了对我们的发现进行三角验证并增强其临床相关性（），我们进一步旨在在两种不同的情境中对这些关联进行观察性评估：第一，在来自NHANES数据库的具有全国代表性的美国18-19岁晚期青少年样本中；第二，在来自我们自身临床实践的12-19岁青少年回顾性临床队列中。由于这三个组成部分在年龄结构、表型确定和混杂易感性方面存在差异，我们在三角验证框架内对其进行解释（），而非将其视为相互验证。通过整合来自遗传、人群和临床数据的证据，本研究旨在对代谢-炎症通路在青少年期抑郁病因学中的作用提供全面而稳健的评估。

材料与方法

研究设计

本调查采用三阶段三角验证设计（），结合遗传学证据与观察性证据；每个组成部分均在其各自的证据限度内进行解读，而非作为验证层级。各阶段的具体数据来源、纳入/排除标准及样本选择流程详见补充表 S0。首先，我们进行了双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，利用大规模 GWAS 汇总统计数据估计遗传代理的关联。其次，我们使用美国国家健康与营养调查（NHANES）的全国代表性数据进行了横断面佐证分析，研究对象限于 18–19 岁的晚期青少年（最终分析 N = 327）。第三，我们利用本机构的临床数据进行了回顾性病例对照研究，以在真实世界的青少年患者人群中检验相同的关联。本报告参照 STROBE-MR（使用孟德尔随机化加强观察性流行病学研究报告）建议（）编写；完整的 STROBE-MR 清单作为补充文件提供。研究设计概览见图 1。

图 1

本研究按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。回顾性临床队列研究方案经南方医科大学赣州医院–南方医院（赣州市人民医院）机构审查委员会（IRB）豁免正式伦理审查（豁免编号：GZPH-IRB-2024-001）。对于公开可用的 NHANES 数据集和 GWAS 汇总统计数据，伦理批准和知情同意已由原始研究者先前获得，本研究中使用这些数据集被豁免进一步伦理审查。MR 设计依赖于三个核心工具变量假设：（1）相关性，即遗传变异与暴露稳健相关；（2）独立性，即变异与暴露–结局关联的混杂因素无关；（3）排他性限制，即变异仅通过暴露影响结局。

数据来源与研究人群

1. 孟德尔随机化（遗传分析）：汇总水平统计数据来自主要在欧洲血统成年人或混合年龄人群中开展的大规模GWAS；详细特征及数据集/资源标识符见补充表S1。TyG指数的遗传工具变量来自一项基于英国生物样本库的GWAS，该研究纳入273,368名40–69岁、无糖尿病和脂蛋白代谢紊乱的欧洲血统参与者；原始研究根据随机（非空腹）血浆甘油三酯和血糖测量值计算TyG指数（）。hs-CRP的工具变量来自英国生物样本库生物标志物GWAS，纳入363,228名主要为欧洲血统的个体（）。BMI的工具变量（用于多变量MR）来自GIANT + 英国生物样本库的荟萃分析，纳入约681,275名欧洲血统个体（）。结局MDD的汇总水平数据来自精神疾病基因组学联盟（PGC）MDD2荟萃分析（135,458例病例和344,901例对照），其中病例定义在各贡献队列中综合了结构化诊断访谈、临床医生诊断以及基于电子健康记录或自我报告的表型（）。由于PGC MDD2荟萃分析包含一个英国生物样本库队列，因此可能与基于英国生物样本库的TyG和hs-CRP暴露GWAS存在重叠，而无法根据此处使用的汇总文件精确量化；强工具变量可减少但不能消除重叠相关偏倚的可能性（）。各贡献队列之间人群结构的差异（例如，英国生物样本库与其他欧洲血统PGC队列）还可能留下残余人群分层，我们在解释MR估计值时对此予以考虑。所报告的MR分析中未使用FinnGen汇总统计数据。

2. NHANES观察性分析：我们汇总了NHANES 2015–2016和2017年至2020年3月大流行前发布的公开可用数据。由于这些周期中公开发布的PHQ-9数据仅适用于18岁或以上参与者（12–17岁参与者的数据通过NCHS研究数据中心限制使用），因此本分析仅限于18–19岁晚期青少年（）。在应用年龄标准并排除PHQ-9、空腹甘油三酯、空腹血糖、hs-CRP或所需协变量数据不完整的参与者，以及在主要分析中应用hs-CRP >10 mg/L排除规则后（见下文），327名参与者被纳入最终分析样本（图 2）。初始符合年龄条件的记录超过2,000条；逐步排除计数从分析流程中导出，并显示于图 2。在完整病例选择之前，对561名具有完整暴露和结局数据且符合主要hs-CRP标准的参与者，量化了各协变量的缺失情况（见统计分析及补充表S7）。

图 2

抑郁症状采用包含九个条目的患者健康问卷-9（PHQ-9）进行评估，该问卷为自评量表，用于测量过去两周内抑郁症状的出现频率。每个条目按其原始的0–3级Likert量表计分（从“完全没有”到“几乎每天”；条目未进行二分化处理），总分为0–27分；问卷由经过培训的NHANES访谈员在移动检查中心通过计算机辅助个人访谈（CAPI）实施，并向参与者提供了标准化指导语（）。预先设定总分≥10分定义为中度至重度抑郁症状，这与原始验证研究（）以及支持PHQ-9在青少年人群中效度的证据（）一致；在我们的分析样本中，内部一致性为可接受至良好（Cronbach's α = 0.87）。TyG指数计算为ln[空腹甘油三酯（mg/dL；变量LBXTR）× 空腹血糖（mg/dL；变量LBXGLU）/2]；所有血脂和血糖测量均使用空腹亚样本标本。血清hs-CRP（变量LBXHSCRP）在两个周期中均采用高灵敏度检测方法测定——2015–2016年使用Beckman Coulter Synchron平台，2017年至2020年3月使用双试剂免疫比浊法——依据NCHS实验室文档（）。社会经济地位以家庭贫困收入比（PIR；变量INDFMPIR）为指标，该指标由NCHS计算为家庭收入与根据家庭规模和构成确定的联邦贫困阈值的比值，并分别以连续变量和分类变量（<1.3、1.3–3.5、>3.5）进行分析。教育程度（变量DMDEDUC3，适用于6–19岁人群）也被记录，并在敏感性分析中合并为“高中以下”与“高中及以上”两类。根据CDC/AHA科学声明，hs-CRP值>3.0 mg/L被用作炎症升高的次要分类阈值（）；该阈值是描述性的且源于心血管代谢领域，而非青少年特有的抑郁截断值，尽管它也被应用于美国青少年的全国性分析中，其中总体15.3%（16–19岁人群中为19.1%）超过该阈值（）。在主要分析中，hs-CRP >10 mg/L的参与者被排除，以减少急性感染或急性期反应的影响，同时认识到该截断值并不能完美区分急性与慢性炎症（）；纳入这些参与者的敏感性分析也已进行（见统计分析）。

3. 回顾性临床队列：我们于2023年7月至2025年7月期间从我院电子病历（EMR）系统中招募了一个回顾性队列。病例组：纳入224名由委员会认证的精神科医生根据ICD-10标准（编码F32.x或F33.x）正式诊断为MDD的青少年（年龄12–19岁）。对照组：纳入200名年龄和性别匹配的青少年，他们在同一时期接受了常规健康检查，且无精神疾病史。匹配是在组水平上进行的（按年龄和性别分层进行频数匹配），而非个体1:1配对；因此，使用了针对匹配因素进行调整的非条件logistic回归（见统计分析）。对于所有病例参与者，用于本分析的空腹静脉血（空腹≥8小时，晨间采血）是在当前抑郁发作开始精神药物治疗之前的诊断检查访视时采集的；血清甘油三酯、空腹血糖和hs-CRP在我院临床化学平台上使用免疫比浊法hs-CRP检测进行测定（批内和批间变异系数分别<5%和<10%）。11名病例参与者（4.9%）有在较早治疗期间接触精神药物的记录；所有人在索引采血前均已停用精神药物至少12个月。进行了排除这些参与者的敏感性分析。个体水平的社会经济变量（如家庭收入或父母教育程度）未在EMR中系统记录，因此无法用于调整。排除标准：为确保代谢和炎症标志物的特异性，我们排除了具有以下情况的参与者：（1）活动性急性感染（例如hs-CRP > 10 mg/L），这与旨在减少急性期反应所致错误分类的建议一致（）；（2）自身免疫性疾病；（3）1型糖尿病；或（4）当前使用全身性糖皮质激素、抗生素或降脂药物。

工具变量选择

在MR分析中，遗传工具（单核苷酸多态性，SNPs）是基于三个核心假设进行选择的。我们选择了在全基因组显著性水平（P<5×10−8）下与暴露性状强烈相关的独立SNPs（LD聚集阈值 r2<0.001，窗口为10,000 kb）。所选工具的强度通过F统计量>10得到确认，以尽量减少弱工具偏倚。每个SNP的F统计量和暴露方差解释比例（R² = 2 × EAF × (1 − EAF) × β²，其中EAF为效应等位基因频率，β为暴露关联）均根据GWAS汇总统计量计算。未使用替代SNP；在协调后，结局数据集中不可用的变异被排除。效应等位基因频率居中的回文SNP（次要等位基因频率>0.42）被排除，以避免链方向不明确。MR分析包括两个正向分析（TyG指数 → MDD；hs-CRP → MDD）和两个反向分析（MDD → TyG指数；MDD → hs-CRP）。BMI在双向分析中未作为主要暴露，仅作为协变量进入多变量MR（MVMR）。工具SNP的完整列表，包括效应等位基因和其他等位基因、效应量、标准误、EAF、每个SNP的R²和F统计量以及协调状态，见补充数据文件S1；工具强度的汇总指标总结于补充表S2。

数据收集与变量

在NHANES分析中，研究人群包括327名18–19岁的晚期青少年。主要结局为中重度抑郁症状，定义为PHQ-9评分10分或更高；在本报告中，NHANES结果被描述为抑郁症状，而非临床诊断的MDD。暴露变量包括TyG指数，计算方式为ln[空腹甘油三酯（mg/dL）× 空腹血糖（mg/dL）/2]，以及hs-CRP，由于其分布右偏，在主要分析中进行了对数转换。

在回顾性临床队列中，我们识别了224名诊断为抑郁症的儿科患者（年龄12–19岁），以及一个年龄和性别匹配的200名无精神科诊断的青少年对照组。提取了空腹血脂谱（甘油三酯）、空腹血糖和hs-CRP的数据，并据此计算了TyG指数。

统计分析

所有统计分析均使用R软件（版本4.3.1；R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）进行。对于MR分析，我们同时进行了正向和反向分析。随机效应逆方差加权（IVW）法被用作主要方法，以在MR假设下估计遗传代理的关联。并辅以三项主要敏感性分析：MR-Egger回归用于检测和校正方向性多效性；加权中位数法，即使多达50%的工具变量无效也能提供稳健估计；以及MR-PRESSO检验用于识别和校正多效性离群值。进行多变量MR（MVMR）以在校正遗传代理的BMI后估计遗传代理的TyG指数与MDD的关联。MR分析使用TwoSampleMR包（函数harmonise_data、mr、mr_heterogeneity和mr_pleiotropy_test）和MRPRESSO包（函数mr_presso）。两个主要正向IVW假设（TyG → MDD和hs-CRP → MDD）以Bonferroni校正阈值P < 0.025进行评价；反向MR和敏感性估计量报告名义P值、效应方向和置信区间。

NHANES分析使用掩蔽分层（SDMVSTRA）和初级抽样单位（SDMVPSU）来考虑复杂抽样设计。由于合并数据集将2年周期（2015–2016）与3.2年的2017–2020年3月大流行前发布数据相结合，根据NCHS分析指南（），将空腹亚样本权重重新缩放以代表合并的5.2年期间：2015–2016年空腹权重（WTSAF2YR）乘以2/5.2，2017–2020年3月空腹权重（WTSAFPRP）乘以3.2/5.2。使用survey包（函数svydesign和svyglm，nest = TRUE）拟合调查加权logistic回归。基线特征以原始数量和调查加权百分比报告。主要暴露因素以连续变量分析（TyG指数每1-SD；对数转换的hs-CRP每1-SD）。使用了三个校正集：模型A校正年龄和性别；模型B额外校正种族/族裔和PIR；模型C额外校正BMI。分类分析（TyG三分位数；hs-CRP <1.0、1.0–3.0和>3.0–mg/L）作为次要分析，TyG × hs-CRP乘法交互作用作为探索性分析。敏感性分析包括（i）以连续PHQ-9评分作为结局；（ii）纳入hs-CRP >10 mg/L的参与者；（iii）额外校正教育程度；以及（iv）校正调查时期（2015–2016 vs 2017–2020年3月）。鉴于结局事件数量有限，未进行广泛的亚组分析。次要和探索性NHANES分析的P值使用Benjamini–Hochberg错误发现率程序（函数p.adjust，method = “BH”）进行校正；本手稿早期版本中报告的P值为名义值，现明确说明校正方法。

主要NHANES分析保留了与先前修订版相同的固定完整病例队列（N = 327），要求主要模型和计划敏感性模型中使用的协变量均完整，以使所报告的估计值基于一致的分析样本。为评估该方法的潜在影响，我们在561名具有完整暴露和结局数据且符合主要hs-CRP标准的参与者中量化了各变量的缺失情况。我们还使用观察到的特征和标准化均值差，比较了保留在完整病例样本中的参与者与被排除的参与者。作为敏感性分析，缺失的协变量值采用链式方程多重插补法进行插补，生成50个插补数据集（, ）。仅对协变量进行插补——贫困收入比和BMI采用预测均值匹配，教育程度采用逻辑回归，种族/族裔采用多分类回归——插补模型还额外纳入暴露变量（TyG指数、log hs-CRP）、PHQ-9结局和调查期作为预测因子；TyG、hs-CRP、PHQ-9结局、调查权重、分层和初级抽样单元未进行插补。在每个插补数据集中，使用相同的5.2年空腹亚样本权重拟合调查加权回归模型，并使用Rubin规则合并估计值。

对于临床队列分析，协变量（年龄、性别和BMI）基于既往临床知识和匹配设计而非单变量P值筛选进行选择，并同时纳入多变量逻辑回归模型（函数glm，二项分布族）。TyG指数和hs-CRP水平的组间比较酌情使用独立t检验或Mann-Whitney U检验。除非另有说明，双侧P值< 0.05视为具有统计学显著性。全文所述，横断面分析和病例对照分析中的比值比均解释为比值升高或降低，而非绝对风险的增加。

结果

代谢和炎症特征与MDD的遗传代理关联

经过严格筛选，我们分别确定了45个和52个独立SNP作为TyG指数和hs-CRP的工具变量。所有入选工具变量均稳健，未表现出弱工具变量偏倚，TyG指数的平均F统计量为419.2，hs-CRP为581.5。工具变量集分别解释了TyG指数和hs-CRP变异的6.9%和8.4%（补充表S2）；每个SNP的特征，包括效应量、等位基因频率、R²和F统计量，列于补充数据文件S1。

在主要正向MR分析中，遗传预测的较高水平代谢炎症标志物与较高的MDD风险相关。遗传预测的TyG指数每升高1个SD，与MDD风险增加8%相关（IVW OR 1.08，95% CI 1.03–1.14，P = 0.001），遗传预测的hs-CRP每升高1个SD，与风险增加11%相关（IVW OR 1.11，95% CI 1.05–1.16，P<0.001）；两项估计均通过了Bonferroni校正阈值（P<0.025），但幅度不大（表 1；图 3）。效应方向在MR-Egger、加权中位数和MR-PRESSO估计量中一致。没有强有力的证据表明存在异质性（TyG：Cochran’s Q P = 0.18；hs-CRP：Q P = 0.09）或方向性多效性（MR-Egger截距分别为−0.002，P = 0.61和0.001，P = 0.72），MR-PRESSO未检测到显著离群值。在校正遗传预测BMI的MVMR中，TyG指数与MDD的关联仍然存在（OR 1.07，95% CI 1.01–1.13），表明该关联独立于遗传预测的BMI；未进行TyG与hs-CRP的相互校正，因此我们不声称这两个暴露因素彼此独立。在反向MR分析中，没有显著证据表明MDD易患性与TyG指数或hs-CRP之间存在遗传预测的反向关联（表 1）。这些MR估计来自成人或混合年龄GWAS，反映的是整个生命历程中遗传预测的易患性；不应将其解释为青少年起病抑郁所特有的效应。

表 1

方向暴露结局SNP数量MR方法OR（95% CI）P值
正向TyG指数MDD45IVW1.08 (1.03–1.14)0.001
MR-Egger1.06 (1.00–1.12)0.045
加权中位数1.07 (1.02–1.13)0.005
MR-PRESSO1.08 (1.03–1.13)0.002
正向hs-CRPMDD52IVW1.11 (1.05–1.16)<0.001
MR-Egger1.09 (1.02–1.16)0.011
加权中位数1.10 (1.04–1.16)0.001
MR-PRESSO1.10 (1.05–1.15)<0.001
反向MDDTyG指数88IVW1.01 (0.98–1.04)0.45
反向MDDhs-CRP88IVW1.02 (0.99–1.05)0.21

代谢炎症特征与重性抑郁障碍之间的双向孟德尔随机化估计。

OR按遗传预测暴露每升高1个SD进行缩放。两个主要正向IVW假设在Bonferroni校正阈值P<0.025下评估；其他估计以名义P值报告。异质性（Cochran’s Q：TyG→MDD，P = 0.18；hs-CRP→MDD，P = 0.09）和MR-Egger截距（TyG→MDD，−0.002，P = 0.61；hs-CRP→MDD，0.001，P = 0.72）提示没有强异质性或方向性多效性；完整诊断和每个SNP的数据见补充数据文件S1。IVW，逆方差加权；MR-PRESSO，孟德尔随机化多效性残差和离群值；MDD，重性抑郁障碍；TyG，甘油三酯-葡萄糖；hs-CRP，高敏C反应蛋白；OR，比值比；CI，置信区间。

图 3

晚青少年NHANES样本中的关联

纳入 NHANES 分析的 327 名晚期青少年（年龄 18–19 岁）的基线特征见 表 2，详细分解见 补充表 S3；计数为原始数字，百分比为调查加权。41 名参与者符合 PHQ-9 ≥10 的标准，对应调查加权的中重度抑郁症状患病率为 13.2%（SE 2.1%）。与无抑郁症状的参与者相比，有症状者中女性更常见（58.5% vs 47.6%，加权 P = 0.18），贫困收入比更低，受教育程度更低，平均 BMI 更高（25.1 vs 23.9 kg/m²，加权 P = 0.07），TyG 指数更高（8.44 vs 8.33，加权 P = 0.15），hs-CRP 中位数更高（2.6 vs 1.4 mg/L，加权 P = 0.01）。在采用连续主要暴露变量的调查加权 logistic 回归中（表 3），TyG 指数每升高 1 个 SD，与中重度抑郁症状的比值比升高相关（完全调整模型，模型 C：调整后 OR 1.28，95% CI 1.01–1.63，P = 0.045），对数转换后 hs-CRP 每升高 1 个 SD 亦然（模型 C：调整后 OR 1.33，95% CI 1.03–1.71，P = 0.027）。次要分类分析方向一致：最高 TyG 三分位组（调整后 OR 2.02，95% CI 1.01–4.05；趋势 P=0.046）以及 hs-CRP >3.0 mg/L 相对于 <1.0 mg/L（调整后 OR 1.96，95% CI 1.02–3.77）与抑郁症状的比值比升高相关，尽管鉴于事件数较少（n=41），置信区间较宽。探索性 TyG × hs-CRP 乘法交互为正但不精确，且无统计学显著性（OR 2.15，95% CI 0.92–5.02；交互作用 P=0.076；经 Benjamini–Hochberg 校正后不显著），仅作为统计学交互作用报告，不作机制性解读。敏感性分析支持主要发现（补充表 S6）：当对连续 PHQ-9 评分建模时，关联方向一致（每 1-SD TyG 调整后 β 0.34，95% CI 0.05–0.63；每 1-SD 对数 hs-CRP 0.41，95% CI 0.12–0.70）；纳入 hs-CRP >10 mg/L 的参与者（n=336）减弱了对数 hs-CRP 关联（调整后 OR 1.24，95% CI 0.97–1.59，P = 0.089），表明对极端炎症值有一定敏感性；在额外调整受教育程度或调查时期后，估计值基本不变。由于结局事件数量有限，亚组分析受到限制，报告于 补充表 S6，需谨慎解读。

表 2

特征NHANES：无抑郁症状（n=286）NHANES：有抑郁症状（n=41）P 值临床：对照（n=200）临床：抑郁（n=224）P 值
年龄，岁，均值（SD）18.5 (0.5)18.5 (0.5)0.7116.1 (1.8)16.2 (1.9)0.582
女性，n（加权 %）136 (47.6)24 (58.5)0.18120 (60.0)134 (59.8)0.965
种族/族裔，n（加权 %）0.34NANA–
非西班牙裔白人152 (53.1)19 (46.3)
非西班牙裔黑人38 (13.3)7 (17.1)
西班牙裔64 (22.4)11 (26.8)
非西班牙裔亚裔/其他32 (11.2)4 (9.8)
贫困收入比，n（加权 %）0.03NANA–
<1.3（低）61 (21.3)14 (34.1)
1.3–3.5（中）128 (44.8)19 (46.3)
>3.5（高）97 (33.9)8 (19.5)
受教育程度，n（加权 %）0.04NANA–
高中以下47 (16.4)11 (26.8)
高中或以上239 (83.6)30 (73.2)
BMI，kg/m²，均值（SD）23.9 (4.6)25.1 (5.3)0.0722.5 (3.9)24.1 (4.3)<0.001
TyG 指数，均值（SD）8.33 (0.52)8.44 (0.55)0.158.28 (0.4)8.75 (0.5)<0.001
hs-CRP，mg/L，中位数（IQR）1.4 (0.7–2.9)2.6 (1.1–5.3)0.010.9 (0.4–1.5)2.8 (1.2–4.5)<0.001

晚期青少年 NHANES 分析样本（N = 327）和回顾性临床队列（N = 424）参与者的基线特征。

对于 NHANES 样本，数值为原始数字，并附有调查加权百分比或调查加权均值/中位数；P 值来自调查加权检验。对于临床队列，数值为原始数字（%）或均值（SD）/中位数（IQR），P 值酌情来自 t 检验、Mann-Whitney U 检验或卡方检验。BMI，体重指数；TyG，甘油三酯-葡萄糖指数；hs-CRP，高敏 C 反应蛋白；IQR，四分位距；NA，不可用；SD，标准差。

表 3

暴露因素模型 A OR（95% CI）模型 B OR（95% CI）模型 C OR（95% CI）
主要（连续变量）分析
TyG 指数，每 1-SD1.34（1.05–1.71），P = 0.0181.30（1.01–1.68），P = 0.0431.28（1.01–1.63），P = 0.045
log hs-CRP，每 1-SD1.42（1.12–1.80），P = 0.0041.38（1.08–1.76），P = 0.0101.33（1.03–1.71），P = 0.027
次要（分类变量）分析
TyG 三分位 2 vs 11.26 (0.62–2.56)1.22 (0.59–2.52)1.19 (0.57–2.48)
TyG 三分位 3 vs 12.18 (1.11–4.28)2.09 (1.05–4.16)2.02 (1.01–4.05)
趋势 P 值0.0210.0340.046
hs-CRP 1.0–3.0 vs <1.0 mg/L1.44 (0.79–2.63)1.40 (0.76–2.58)1.36 (0.73–2.53)
hs-CRP >3.0 vs <1.0 mg/L2.12 (1.12–4.02)2.04 (1.06–3.93)1.96 (1.02–3.77)
探索性：TyG × hs-CRP 交互作用2.41 (1.05–5.53)2.28 (0.99–5.25)2.15（0.92–5.02）；P-交互作用=0.076

在晚期青少年 NHANES 样本（N = 327）中，TyG 指数、hs-CRP 与中重度抑郁症状（PHQ-9 ≥10）之间的调查加权关联。

模型 A 校正年龄和性别；模型 B 额外校正种族/族裔和贫困收入比；模型 C 额外校正 BMI。分析使用重新缩放的 5.2 年空腹亚样本权重，并包含掩蔽层和初级抽样单位。主要暴露因素按连续变量分析（每 1-SD）；分类分析为次要分析，交互作用为探索性分析。P 值为名义 P 值；次要/探索性 P 值还接受了 Benjamini–Hochberg 错误发现率控制，之后交互作用不显著。OR，比值比；CI，置信区间；TyG，甘油三酯-葡萄糖；hs-CRP，高敏 C 反应蛋白。

在 561 名暴露/结局数据完整的参与者中，评估了协变量缺失情况、完整病例选择以及主要关联对缺失数据处理方式的稳健性（补充表 S7）。贫困收入比的缺失最多（112 名参与者，20.0%），BMI（59，10.5%）和教育程度（58，10.3%）的缺失水平较低；年龄和性别数据完整，种族/族裔有 10 名参与者缺失（1.8%）。保留在完整病例分析中的参与者（N = 327）与因协变量缺失而被排除的参与者（n=234）在观察到的年龄、性别、调查时期、TyG 指数或抑郁症状负担方面未显示出重大差异（所有标准化均数差 ≤0.10）；hs-CRP 观察到适度差异（SMD 0.11）。在纳入全部 561 名参与者的多重插补分析中，主要关联与完整病例估计值在方向上保持一致（TyG 每 1-SD：OR 1.25，95% CI 1.04–1.50，P = 0.017；log hs-CRP 每 1-SD：OR 1.30，95% CI 1.07–1.58，P = 0.008），支持主要发现对缺失协变量数据替代处理方式的稳健性。

回顾性临床队列中的关联

表 2总结了我们的临床队列的关键特征，补充表 S4提供了全面的比较。与200名非抑郁对照相比，224名抑郁青少年的临床队列显示TyG指数的平均水平显著更高（8.75 vs. 8.28，P<0.001），hs-CRP的中位水平也显著更高（2.8 vs. 0.9 mg/L，P<0.001）。

我们进行了多变量logistic回归分析，以评估与抑郁相关的因素（表 4），协变量（年龄、性别、BMI）是基于既往临床知识和匹配设计而非单变量筛选来选择的。与我们的匹配策略一致，年龄（β = 0.02，P = 0.735）和性别（β = 0.05，P = 0.812）等人口学因素与抑郁无显著关联。值得注意的是，在校正BMI后，TyG指数仍与抑郁病例状态独立相关；TyG指数每增加1个单位，抑郁的对数几率显著增加（β = 0.30），对应几率增加35%（校正OR：1.35，95% CI：1.15–1.58，P < 0.001）。同样，较高的hs-CRP类别显示抑郁病例状态的几率逐步升高；hs-CRP >3.0 mg/L的青少年具有最高的正回归系数（β = 0.94），对应几率比参照组高2.5倍（校正OR：2.55，95% CI：1.60–4.06，P < 0.001）。由于指标采血先于当前发作的精神药物治疗，且11名既往有远期暴露的参与者已停用精神药物至少12个月，急性治疗相关的代谢效应不太可能解释主要估计值；排除这11名参与者的敏感性分析得出的估计值基本不变（TyG：校正OR 1.33，95% CI 1.12–1.57；hs-CRP >3.0 mg/L：校正OR 2.41，95% CI 1.49–3.89）。这些结果在方向上与代谢-炎症失调对抑郁的贡献（超出一般肥胖）一致，尽管其观察性设计无法进行因果解释。

表 4

变量β系数校正OR（95% CI）P值
人口学校正因素
年龄（每增加1岁）0.021.02 (0.91–1.14)0.735
女性（vs男性）0.051.05 (0.72–1.54)0.812
代谢和炎症因素
BMI（kg/m²）0.081.09 (0.98–1.21)0.115
TyG指数（每增加1个单位）0.301.35 (1.15–1.58)<0.001
hs-CRP <1.0 mg/L–1.00（参照）–
hs-CRP 1.0–3.0 mg/L0.351.42 (0.98–2.05)0.062
hs-CRP >3.0 mg/L0.942.55 (1.60–4.06)<0.001

临床队列中与抑郁相关因素的多变量logistic回归分析（N = 424）。

协变量（年龄、性别、BMI）基于既往临床知识和匹配设计选择，并同时纳入。比值比表示病例状态的几率更高或更低，而非绝对风险的变化。OR，比值比；CI，置信区间；BMI，体重指数；TyG，甘油三酯-葡萄糖指数；hs-CRP，高敏C反应蛋白。

讨论

在这项由三部分组成的综合性研究中，我们整合了遗传学、人群和临床证据，以探究代谢-炎症失调在青少年及青春晚期抑郁中的作用。这三个组成部分提供了不同且互补的证据层级。MR分析提供了遗传代理证据，表明在MR假设下，较高的TyG指数和hs-CRP与较高的MDD易感性相关，效应量适中（OR分别为1.08和1.11），且未发现显著的遗传代理反向关联；由于所依据的GWAS是在成人或混合年龄人群中进行的，这些估计反映的是整个生命历程中的易感性，而非青少年特有的效应。NHANES分析现已正确地限定于327名18–19岁的青春晚期青少年，提供了基于人群的观察性佐证：在调查加权模型中，较高的TyG指数和log hs-CRP与中度至重度抑郁症状的较高比值比相关，置信区间较宽，与样本量相符。临床队列提供了青少年特有的临床佐证，抑郁青少年与对照者之间的TyG和hs-CRP存在显著差异。方向一致的观察性证据在不同研究设计之间提供了三角互证，但并不能独立确立因果关系（）。

MR研究结果在MR假设下提供了遗传学信息证据，但其适中的效应量需要谨慎解读：OR为1.08–1.11的统计学显著性并不能直接转化为具有临床意义的预测或治疗效果。TyG指数与抑郁之间正向的遗传代理关联与将代谢功能障碍和抑郁障碍联系起来的文献一致。荟萃分析证据支持2型糖尿病与抑郁之间以及代谢综合征与随后的抑郁症状之间的关联（，）。我们的遗传分析增加了生命历程易感性的视角，而青少年相关性则由观察性部分提供。其生物学机制可能是多因素的。胰岛素受体广泛分布于整个大脑，胰岛素信号受损可破坏关键的神经功能，包括突触可塑性、神经递质调节（尤其是多巴胺和血清素）以及神经发生（，）。此外，胰岛素抵抗可加剧HPA轴失调，导致皮质醇水平长期升高，而这是抑郁已确立的生物学相关因素（）。重要的是，我们的多变量MR分析显示，在校正BMI后，TyG指数与MDD的遗传代理关联仍然存在，提示胰岛素抵抗本身，而非单纯的总体肥胖，可能有所贡献；我们强调，该分析仅针对与BMI的独立性，并未确立TyG与hs-CRP彼此之间的独立性。更近期的MR研究也报告了2型糖尿病与抑郁之间的双向遗传关联（）。经BMI校正的估计提示，总体肥胖并不能完全解释该遗传关联，但这一区分在非肥胖青少年中的临床相关性需要直接研究。

同样，hs-CRP 与 MDD 的遗传代理关联与“抑郁症炎症假说”一致（, ）。该理论认为，外周炎症可转化为中枢神经炎症，从而驱动抑郁的病理生理过程。大量观察性研究报告称，抑郁个体中炎症标志物升高（, ）。促炎细胞因子可改变色氨酸代谢，使其从血清素合成转向生成喹啉酸等神经毒性代谢产物（ ）。它们还可降低脑源性神经营养因子（BDNF）的可用性，损害神经元存活与功能，并直接影响胶质细胞功能，导致有利于抑郁症状出现的脑微环境改变（, ）。反向 MR 估计为零结果，不支持遗传代理的反向关联；然而，这些结果不能排除通过非遗传途径发生的反向过程。

对观察性部分的解读需要注意三个研究组所使用的不同抑郁表型（Supplementary Table S5）。MR 结局是来自 PGC 荟萃分析的 GWAS 定义的 MDD，合并了诊断性和广义表型；NHANES 结局是过去两周当前中度至重度抑郁症状（PHQ-9 ≥10），这是一种自我报告的筛查指标，而非临床诊断；临床队列结局是精神科医生给出的 ICD-10 诊断（F32.x/F33.x），这可能还会选择出寻求治疗的人群。这些表型彼此相关但不可互换，而表型确定方式可影响效应量和遗传结构；因此，我们将其方向一致性解读为跨相关表型的三角互证，而非对同一结局的重复验证（, ）。

血统和人群背景具有两面性。MR 分析依赖于以欧洲血统为主的 GWAS；NHANES 样本取自多种血统的美国人群；我们的临床队列则招募自中国单一中心。这些背景下方向一致的结果可能通过跨不同偏倚结构的三角互证而增强解读。然而，血统、社会环境、卫生系统和表型测量方面的差异也限制了结果的推广范围。三个数据来源均来自高收入或中高收入环境，因此我们的结论最直接适用于美国人群中的晚期青少年以及可比临床环境中的青少年；在作出更广泛论断之前，需要在更大规模、地理和血统更多样化的青少年队列中进行重复验证。

必须承认若干局限性。第一，MR分析依赖于来自成人或混合年龄、以欧洲血统为主的人群的GWAS汇总统计量；由此得到的估计反映的是全生命历程中遗传代理的易感性，可能无法直接外推至青春期，而这一时期的激素、代谢、炎症和社会背景均有所不同。此外，TyG来源的GWAS使用的是英国生物银行随机/非空腹生化检测数据，而NHANES和临床TyG则基于空腹样本计算，这可能降低跨组分之间的直接可比性。第二，由于PGC MDD2包含一个英国生物银行队列，无法从本文使用的汇总文件中排除或精确定量其与基于英国生物银行的暴露GWAS之间的样本重叠；更强的工具变量可减少但不能消除与重叠相关的偏倚（）。第三，尽管MR对多种形式的混杂具有稳健性，但水平多效性无法完全排除，不过我们的敏感性分析未检测到其强烈证据。第四，NHANES分析为横断面研究，尽管采用了调查加权，其分析样本为从2,000多份符合年龄条件的记录中得出的327名参与者；我们报告了每一步排除情况（Figure 2），且无法排除反向因果。协变量数据缺失使完整病例样本从561名暴露/结局数据完整的参与者减少至327名，若缺失取决于未观测特征，则可能引入选择偏倚。因此，我们量化了各协变量的缺失情况，使用标准化均数差比较了保留在完整病例样本中与排除在外的参与者，并进行了多重插补敏感性分析（Supplementary Table S7）。插补数据估计值与完整病例结果方向一致，这减轻但未消除对完整病例选择所致偏倚的担忧；多重插补依赖于以插补模型中纳入的观测变量为条件的随机缺失假设，无法排除因数据非随机缺失所致的残余偏倚。第五，排除hs-CRP >10 mg/L的参与者可减少急性期反应的污染（），但也可能剔除部分确实存在高慢性炎症的参与者，可能影响普遍性；我们纳入这些参与者的敏感性分析显示hs-CRP关联减弱。第六，临床队列为回顾性、单中心研究；尽管本次发作的索引采血先于精神药物治疗，且11名既往暴露参与者已至少12个月未用药，但仍可能存在与既往用药暴露、疾病严重程度或未测量的社会经济因素（我们的EMR中无法获得）相关的残余混杂。第七，MR效应量较小，不应被解释为具有预测或治疗效用的证据。最后，如上所述，三个组成部分的抑郁表型存在差异。需要前瞻性纵向和干预性研究来确定时间顺序，并检验改变代谢或炎症通路是否影响青少年抑郁的发生。

尽管存在这些局限性，遗传学、基于人群和临床证据的三重验证是一种方法学优势。在NHANES样本中发现的TyG与hs-CRP之间正向但不精确且具有探索性的统计学交互作用应被视为产生假设性的；它反映的是比值尺度上的统计学交互作用，而非已确立的机制协同作用，并且它不是本研究的主要结论。近期强调抑郁症中能量稳态通路异质性的研究进一步反对将代谢-炎症联合信号视为统一的生物学亚型（）。胰岛素抵抗与炎症的联合负担是否带来超出其各自关联的比值，需要在具有足够统计效力的大型青少年样本中加以确认。观察到的关联提出了在未来的风险分层研究中评估TyG指数和hs-CRP的可能性，但本研究未评估预测性能，也不支持改变临床方案。

结论

这项三重验证研究提供了将代谢-炎症失调与青春期和晚期青少年抑郁症联系起来的一致但非等同的证据。孟德尔随机化分析确定了TyG指数和hs-CRP与终生MDD易感性之间存在适度的遗传代理关联，其中TyG关联独立于遗传代理的BMI；在晚期青少年NHANES参与者和青少年临床队列中的观察性分析方向一致，其中探索性的TyG × hs-CRP统计学交互作用需要确认。鉴于遗传分析依赖于成人、主要为欧洲血统的GWAS、适度的效应量以及佐证数据的观察性性质，这些发现应被视为为前瞻性风险预测研究、机制研究和未来干预试验提供了依据——而非对临床或预防策略的直接支持——并且需要在更大、地理和血统更多样化的青少年队列中重复验证。

声明

数据可用性声明

公开可用的NHANES数据集和文档可通过国家卫生统计中心（https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/）获取。GWAS汇总统计资源及其标识符在补充表S1中描述。来自回顾性临床队列的去标识化数据可由通讯作者在合理请求下提供，但须符合机构伦理、隐私和数据共享要求。分析代码也可向通讯作者索取。

伦理声明

本研究获得赣州医院-南方医科大学南方医院（赣州市人民医院）机构审查委员会（IRB）的正式伦理审查豁免（豁免编号：GZPH-IRB-2024-001）。研究按照当地立法和机构要求进行。由于回顾性设计，本研究不要求参与者提供书面知情同意。

作者贡献

YW：正式分析、调查、方法学、验证、撰写——原稿、撰写——审阅与编辑。ZX：调查、监督、撰写——原稿、撰写——审阅与编辑。DW：概念化、正式分析、监督、可视化、撰写——原稿、撰写——审阅与编辑。

资助

作者声明，本研究及/或其发表未获得任何资金支持。

致谢

作者感谢 NHANES、UK Biobank、GIANT 联盟和 Psychiatric Genomics Consortium 的参与者和研究者公开其数据。

利益冲突

作者声明，本研究是在不存在任何可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

生成式 AI 声明

作者声明，本手稿的创作过程中未使用生成式 AI。

本文中图表旁提供的任何替代文本（alt text）均由 Frontiers 在人工智能支持下生成，并已尽合理努力确保其准确性，包括在可能的情况下由作者进行审核。如果您发现任何问题，请联系我们。

出版者说明

本文中表达的所有主张仅代表作者本人，不一定代表其所属组织，也不一定代表出版者、编辑和审稿人的观点。本文中可能评估的任何产品或其制造商可能提出的任何主张，均不受出版者保证或认可。

补充材料

本文的补充材料可在线获取，网址为：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2026.1935185/full#supplementary-material。

参考文献

Keywords

adolescent, C-reactive protein, depressive disorder, insulin resistance, Mendelian randomization analysis, triglyceride-glucose index

Citation

Wu Y, Xu Z and Wu D (2026) Metabolic and inflammatory traits and depression: a Mendelian randomization study with late-adolescent population-based and clinical triangulation. Front. Psychiatry 17:1935185. doi: 10.3389/fpsyt.2026.1935185

Received

12 July 2026

Revised

28 September 2026

Accepted

29 September 2026

Published

16 October 2026

Volume

17 - 2026

Edited by

Zhiwei Liu, The Third People’s Hospital of Fuyang, China

Updates

Copyright

© 2026 Wu, Xu and Wu.

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*Correspondence: Daolin Wu, 920891138@qq.com

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来源：Frontiers in Psychiatry · frontiersin.org

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